高血脂

脂質代謝概述

脂質是從食物中吸收或由肝臟合成的脂肪，甘油三酯  (TG)  和膽固醇對疾病的影響最大，儘管所有脂質在生理上都很重要。

膽固醇是細胞膜、類固醇、膽汁酸和信號分子中普遍存在的成分。

甘油三酯主要在脂肪細胞和肌肉細胞中儲存能量。

脂蛋白是親水性球形結構，具有表面蛋白（載脂蛋白或載脂蛋白），這些表面蛋白是脂質加工酶的輔因子和配體（參見表對脂質代謝重要的載脂蛋白和酶）。所有脂質都是疏水性的，並且大部分不溶於血液，因此它們需要在脂蛋白內運輸。脂蛋白按大小和密度（定義為脂質與蛋白質的比率）分類，並且很重要，因為高水平的低密度脂蛋白  (LDL)  和低水平的高密度脂蛋白  (HDL)  是動脈粥樣硬化性心臟病的主要危險因素。

血脂異常是血漿膽固醇和/或甘油三酯升高，或導致動脈粥樣硬化發展的低  HDL  膽固醇。

脂質代謝的生理學

脂蛋白合成、加工和清除中的途徑缺陷可導致致動脈粥樣化脂質在血漿和內皮中積累。

外源性（膳食）脂質代謝

超過  95%  的膳食脂肪是

• 甘油三酯

其餘約  5%  的膳食脂質是

• 膽固醇（以酯化膽固醇的形式存在於食物中）
• 脂溶性維生素
• 游離脂肪酸  (FFA) 
• 磷脂

飲食中的甘油三酯在胃和十二指腸中被胃脂肪酶、劇烈胃蠕動引起的乳化作用和胰脂肪酶消化成甘油單酯  (MG)  和游離脂肪酸。通過這些相同的機制，膳食膽固醇酯被去酯化為游離膽固醇。

甘油單酯、游離脂肪酸和游離膽固醇隨後在腸道中被膽汁酸膠束溶解，將它們運送到腸絨毛進行吸收。

一旦被腸細胞吸收，它們就會重新組裝成  TG，並與膽固醇一起包裝成最大的脂 蛋白乳糜微粒。

乳糜微粒將膳食甘油三酯和膽固醇從腸細胞內通過淋巴管轉運到循環中。在脂肪和肌肉組織的毛細血管中，乳糜微粒上的載脂蛋白  C‐II  (apo  C‐II)  激活內皮脂蛋白脂肪酶  (LPL)，將  90%  的乳糜微粒甘油三酯轉化為脂肪酸和甘油，後者被脂肪細胞和肌肉吸收，用於能源使用或儲存的電池。

富含膽固醇的乳糜微粒殘餘物然後循環回肝臟，在那裡它們在載脂蛋白  E (apo E) 介導的過程中被清除。

內源性脂質代謝

肝臟合成的脂蛋白運輸內源性甘油三酯和膽固醇。脂蛋白在血液中不斷循環，直到它們所含的甘油三酯被周邊組織吸收或脂蛋白本身被肝臟清除。刺激肝臟脂蛋白合成的因素通常會導致血漿膽固醇和  TG  升高。

極低密度脂蛋白  (VLDL)  含有載脂蛋白  B‐100  (apo  B)，在肝臟中合成，並將  TG  和膽固醇轉運至周邊組織。VLDL  是肝臟輸出來自血漿游離脂肪酸和乳糜微粒殘餘物的過量  TG  的方式，VLDL  合成隨著肝內  FFA  的增加而增加，例如發生在 脂肪飲食和當過量脂肪組織將  FFA  直接釋放到循環中時（例如，肥胖、未控制的糖尿病）。VLDL  表面的  Apo  C‐II  激活內皮  LPL，將  TG  分解為  FFA  和甘油，後者被細胞吸收。

中密度脂蛋白  (IDL)  是  LPL  加工  VLDL  的產物。IDL  是富含膽固醇的  VLDL  殘留物，它們要么被肝臟清除，要么被肝脂肪酶代謝成低密度脂蛋白，低密度脂蛋白保留載脂蛋白  B‐100。

低密度脂蛋白  (LDL)  是  VLDL  和  IDL  代謝的產物，是所有脂蛋白中膽固醇含量最高的，大約  40%  到  60%  的低密度脂蛋白在載脂蛋白  B  和肝低密度脂蛋白受體介導的過程中被肝臟清除，其餘的被肝低密度脂蛋白或非肝非低密度脂蛋白（清道夫）受體吸收。肝臟低密度脂蛋白受體通過乳糜微粒向肝臟輸送膽固醇和飲食飽和脂肪增加而下調，它們可以通過減少膳食脂肪和膽固醇來上調。非肝臟清道夫受體，尤其是巨噬細胞上的受體，吸收未被肝臟受體處理的過量  LDL。單核細胞遷移到內皮下空間並成為巨噬細胞，然後這些巨噬細胞吸收氧化的低密度脂蛋白並在動脈粥樣硬化斑塊內形成泡沫細胞。

LDL  顆粒的大小從大而有浮力到小而緻密不等，小而密的低密度脂蛋白尤其富含膽固醇酯，並與高甘油三酯血症和胰島素抵抗等代謝紊亂有關。

高密度脂蛋白  (HDL)  最初是在腸細胞和肝臟中合成的不含膽固醇的脂蛋白。HDL  代謝很複雜，但  HDL  的一個作用是從周邊組織和其他脂蛋白中獲取膽固醇，並將其運輸到最需要的地方。其他細胞、其他脂蛋白（使用膽固醇酯轉運蛋白 [CETP]）和肝臟（ 清關），它的總體作用是抗動脈粥樣硬化。

游離膽固醇從細胞中流出是由  ATP  結合盒轉運蛋白  A1  (ABCA1)  介導的，它與載脂蛋白  A‐I (apo A‐I)  結合產生新生  HDL。新生  HDL  中的游離膽固醇隨後被卵磷脂‐膽固醇酰基轉移酶  (LCAT)  酯化，產生成熟的  HDL。血漿  HDL 可能並不完全代表膽固醇的逆向轉運，較高  HDL 的保護作用也可能是由於抗氧化和抗炎特性。

脂蛋白(a)  [Lp(a)]  是一種含有載脂蛋白(a)  的  LDL  樣顆粒，其特徵在於  5  個富含半胱氨酸的區域，稱為三環。這些區域之一與纖溶酶原同源，並被認為競爭性抑制纖維蛋白溶解，從而導致血栓形成，Lp(a) 也可能直接促進動脈粥樣硬化。Lp(a)  產生和清除的代謝途徑尚未得到很好的表徵，但慢性腎病病人的水平會增加，尤其是透析病人。

血脂異常

血脂異常是血漿膽固醇、甘油三酯  (TG)  或兩者的升高，或導致動脈粥樣硬化發展的低高密度脂蛋白膽固醇。原因可能是主要的（遺傳的）或次要的。診斷是通過測量總膽固醇、甘油三酯和單個脂蛋白的血漿。治療包括飲食改變、運動和降脂藥物。

正常和異常血脂之間沒有自然界線，因為血脂測量是連續的。血脂和心血管風險之間可能存在線性關係，因此許多膽固醇 “正常”的人受益於達到更低的標準。因此，沒有血脂異常的數字定義，該術語適用於治療已證明有益的血脂標準。最有力的證據證明可以降低升高的低密度脂蛋白膽固醇  (LDL)。在總體人群中，降低升高的甘油三酯和提高低高密度脂蛋白膽固醇  (HDL)有益的證據不那麼充分。

HDL 並不總是能預測心血管風險，例如，某些遺傳疾病導致的高  HDL  可能無法預防心血管疾病，而某些遺傳疾病導致的低  HDL  可能不會增加心血管疾病的風險。 儘管  HDL  可預測總體人群的心血管風險，但風險增加可能是由其他因素引起的，例如伴隨的脂質和代謝異常，如高甘油三酯血症，而不是  HDL  本身。

血脂異常的分類

傳統上，血脂異常根據脂質和脂蛋白升高的模式進行分類，一個更實用的系統將血脂異常分為原發性或繼發性，並通過

• 僅膽固醇升高（單純性或孤立性高膽固醇血症）
• 僅  TG  增加（純或孤立的高甘油三酯血症）
• 膽固醇和甘油三酯均升高（混合性或合併性高脂血症）

儘管膽固醇和甘油三酯正常，但該系統並未考慮可能導致疾病的特定脂蛋白異常（例如，低  HDL  或高  LDL）。

血脂異常的病因

• 血脂異常可能是
• 主要：遺傳
• 次要：生活方式等因素引起

原發性和繼發性原因都會在不同程度上導致血脂異常。例如，在家族性聯合高脂血症中，只有在存在明顯的繼發性原因時才會出現表達。

主要原因

主要原因是單個或多個基因突變，導致甘油三酯和  LDL  產生過多或清除缺陷，或者導致  HDL  產生不足或清除過多。許多原發性疾病的名稱反映了一種舊的命名法，其中脂蛋白是通過它們如何在電泳凝膠上分離成  alpha (HDL)  和  beta (LDL)  條帶來檢測和區分的。

次要原因

繼發性原因導致許多成人血脂異常病例。

在資源豐富的國家，血脂異常最重要的次要原因是

• 久坐不動的生活方式，攝入過多的總熱量、飽和脂肪、膽固醇和反式脂肪酸。

反式脂肪酸是添加了氫原子的多不飽和或單不飽和脂肪酸，它們被用於一些加工食品中，並且與飽和脂肪一樣會導致動脈粥樣硬化。

血脂異常的其他常見繼發性原因包括

• 糖尿病
• 慢性腎病
• 酗酒
• 甲醛
• 原發性膽汁性肝硬化和其他膽汁淤積性肝病
• 藥物，例如噻嗪類藥物、β‐受體阻滯劑、類視黃醇、高效抗逆轉錄病毒藥物、環孢菌素、他克莫司、雌激素和孕激素以及糖皮質激素

HDL  膽固醇低的次要原因包括吸煙、合成代謝類固醇、HIV  感染和腎病綜合徵候。

糖尿病是一個特別重要的次要原因，因為病人往往具有高甘油三酯的致動脈粥樣硬化組合，高小而密的低密度脂蛋白分數，和低  HDL（糖尿病血脂異常、高甘油三酯血症  hyperapo B），2  型糖尿病病人的風險尤其大。這種組合可能是肥胖、糖尿病控制不佳或兩者兼而有之的結果，這可能會增加循環游離脂肪酸  (FFA)，從而導致肝臟極低密度脂蛋白  (VLDL)  的產生增加。 富含  TG  的  VLDL  然後將 TG  和膽固醇轉移到  LDL  和  HDL，促進富含  TG、小而密的  LDL  的形成和富含 TG  的  HDL  的清除。一些  2  型糖尿病病人生活方式的特點是熱量攝入增加和身體活動不足，這常常會加劇糖尿病血脂異常。由於這種形式的血脂異常，患有糖尿病的女性可能有患心臟病的特殊風險。

血脂異常的症狀和徵候

血脂異常本身通常不會引起任何症狀，但會導致有症狀的血管疾病，包括冠狀動脈疾病  (CAD)、中風和周邊動脈疾病。

甘油三酯高  (> 500 mg/dL [> 5.65 mmol/L])  可引起急性胰腺炎，非常高的甘油三酯也會導致肝脾腫大、感覺異常、呼吸困難和意識模糊。

高水平的  LDL  可導致跟腱、肘部和膝部肌腱以及掌指關節上的角膜弓和腱性黃色瘤。發生在高  LDL  病人（例如，家族性高膽固醇血症）中的其他臨床發現包括黃斑瘤（內側眼瞼上富含脂質的黃色斑塊）。黃斑瘤也可發生在原發性膽汁性肝硬化和血脂正常的病人中。

具有家族性高膽固醇血症純合子形式的病人可能有角膜弓、腱性黃色瘤和黃色瘤加上平面或結節性黃色瘤。平面黃色瘤是扁平或略微凸起的淡黃色斑塊，結節性黃色瘤是無痛的、堅硬的結節，通常位於關節的伸肌表面。

TG  嚴重升高的病人可在軀幹、背部、肘部、臀部、膝蓋、手和腳上出現發疹性黃色瘤。

患有罕見的異常β脂蛋白血症的病人可能患有手掌和結節性黃色瘤。

嚴重的高甘油三酯血症（> 2000 mg/dL [> 22.6 mmol/L]）可使視網膜動脈和靜脈呈現乳白色（視網膜脂血症）。極高的脂質還會使血漿呈現乳白色（乳狀）外觀。症狀可能包括感覺異常、呼吸困難和意識模糊。

血脂異常的診斷

• 血清脂質譜（測量的總膽固醇、TG  和  HDL  膽固醇以及計算的  LDL  膽固醇和 VLDL  膽固醇）

具有特徵性體格檢查結果或血脂異常併發症（如動脈粥樣硬化性疾病）的病人應 懷疑血脂異常。

當病人有

• 血脂異常的體徵，如肌腱黃色瘤，是家族性高膽固醇血症的特徵性表現
• 過早發生動脈粥樣硬化疾病（男性  < 55  歲，女性  < 60  歲）
• 早發性動脈粥樣硬化疾病或嚴重高脂血症的家族史
• 血清膽固醇  > 190 mg/dL (> 4.9 mmol/L) 

血脂異常通過測量血脂來診斷，常規測量（血脂譜）包括總膽固醇  (TC)、TG、 HDL  膽固醇和  LDL  膽固醇。

血脂測量

直接測量總膽固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白膽固醇。TC  和  TG  值反映了所有循環脂蛋白中的膽固醇和  TG，包括乳糜微粒、VLDL、中密度脂蛋白  (IDL)、LDL  和 HDL。即使在沒有疾病的情況下，TC  值每天也可能有  10%  的變化，TG  的變化高達  25%。  TC  和  HDL  膽固醇可在非空腹狀態下測量，但大多數病人應在空腹（通常  12  小時）時測量所有血脂，以獲得最大的準確性和一致性。

由於在炎症狀態下甘油三酯和脂蛋白升高而膽固醇降低，因此應推遲到急性疾病消退後再進行檢測。急性心肌梗死  (MI)  後約  30  天的血脂變化，然而  MI  後  24  小時內獲得的結果通常足以指導初始降脂治療。

LDL  膽固醇值通常計算為  HDL  和  VLDL  中不包含的膽固醇量。VLDL  由  TG  ÷  5  估算，因為  VLDL  顆粒中的膽固醇濃度通常是顆粒中總脂質的五分之一。因此，此計算僅在  TG  <  400  mg/dL  (<  4.5  mmol/L)  且病人因進食增加  TG  而禁食時才有效。計算出的  LDL  膽固醇值結合了所有非  HDL、非乳糜微粒膽固醇的測量值，包括  IDL  和脂蛋白  (a) [Lp(a)]  中的測量值。

LDL  也可以直接使用血漿超速離心法（將乳糜微粒和  VLDL  部分與  HDL  和  LDL  分離）和免疫測定法直接測量。直接測量可能對一些  TG  升高的病人有用，但這些直接測量不是常規必需的。

apo B  檢測的作用正在研究中，因為該值反映了所有非  HDL  膽固醇（在  VLDL、 IDL  和  LDL  中），並且可能比  LDL  膽固醇更能預測  CAD  風險。非  HDL  膽固醇（TC  −  HDL  膽固醇）也可能比  LDL  膽固醇更能預測  CAD  風險，尤其是在高甘油三酯血症病人中。

其他測試

患有早發性動脈粥樣硬化性心血管疾病、血脂正常或接近正常的心血管疾病或藥物治療難治性高  LDL的病人應測量  Lp(a)。Lp(a)  也可以直接測量具有臨界高  LDL  膽固醇的病人，以確定是否需要藥物治療。

C‐反應蛋白可以在相同的群體中測量。

LDL  顆粒數或載脂蛋白  B‐100 (apo B)  的測量可能對  TG  升高和代謝綜合徵病人有用。Apo B  提供與  LDL  顆粒數相似的信息，因為每個  LDL  顆粒都有一個  apo  B  分子。Apo B  測量包括所有致動脈粥樣化顆粒，包括殘餘物和  Lp(a)。

次要原因

對於大多數新診斷的血脂異常病人，以及當血脂譜的某個組成部分發生莫名其妙的惡化時，應檢查血脂異常的繼發性原因。這些測試包括測量

• 肌酸酐
• 空腹血糖
• 肝酶
• 促甲狀腺激素  (TSH) 
• 尿蛋白

篩檢

使用空腹血脂譜（TC、TG、HDL  膽固醇和計算的  LDL  膽固醇）進行檢查。 不同的醫學協會對何時開始檢查有不同的建議。

血脂測量應伴隨其他心血管危險因素的評估，包括

• 吸煙
• 糖尿病
• 男性  1  級親屬  55  歲前或女性  1  級親屬  65  歲前有  CAD  家族史
• 高血壓

兒童篩檢

大多數醫生建議根據  2012  年國家心肺血液研究所兒童和青少年心血管健康和風險降低指南進行檢查，如下所示

• 有危險因素（如糖尿病、高血壓、嚴重高脂血症或早發性  CAD  家族史）的兒童：2  至  8  歲時進行一次空腹血脂檢查
• 無危險因素的兒童：青春期前（通常為  9  至  11  歲）進行一次非空腹或空腹血脂檢測，並在  17  至  21  歲時再檢測一次

成人檢查

成人在  20  歲  (1, 2)  時接受檢查，此後每  5  年檢查一次。

尚未確定病人不再需要檢查的確切年齡，但有證據支持對  80  多歲的病人進行檢查，尤其是在存在動脈粥樣硬化性心血管疾病的情況下。

還應通過測量  Lp(a)  來檢查具有廣泛心臟病家族史的病人。

血脂異常的治療

• 通過明確標准進行風險評估
• 生活方式的改變（例如，運動、飲食調整）
• 對於高  LDL  膽固醇、他汀類藥物、膽汁酸多價螯合劑、依折麥布、苯培多酸和  PCSK9（前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9  型）抑製劑
• 對於高  TG、貝特類、omega‐3  脂肪酸，有時還有其他措施

一般原則

血脂異常治療的主要適應症是預防動脈粥樣硬化性心血管疾病  (ASCVD)，包括急性冠狀動脈綜合徵、中風、短暫性腦缺血發作或推測由動脈粥樣硬化引起的周邊動脈疾病。所有患有  ASCVD  的病人（二級預防）和一些沒有  ASCVD  的病人（一級預防）都需要治療。

對兒童的治療是有爭議的，飲食改變可能難以實施，而且沒有數據表明在兒童時期降低血脂水平可以有效預防成年後的心臟病。而且，長期降脂治療的安全性和有效性值得商榷。儘管如此，美國兒科學會  (AAP)  建議對一些低密度脂蛋白膽固醇升高的兒童進行治療。雜合子家族性高膽固醇血症兒童應從  8  至  10  歲開始接受治療，確診後即開始治療。

治療方案取決於具體的脂質異常，儘管不同的脂質異常通常並存。在某些病人中，單一異常可能需要多種治療方法。在其他情況下，單一治療可能足以治療多種異常。治療應始終包括高血壓和糖尿病的治療、戒菸，以及出血風險低且  10  年心肌梗死或因冠狀動脈疾病死亡的風險≥ 20%  的病人（40  至  79  歲），每日低劑量阿司匹林。一般來說，男性和女性的治療選擇是相同的。

低密度脂蛋白膽固醇升高的治療

對於所有人來說，預防  ASCVD  需要強調有益於心臟健康的生活方式，尤其是飲食和鍛煉。降低所有年齡組低密度脂蛋白膽固醇的其他選擇包括藥物、膳食補充劑、程序干預和實驗療法，其中許多選項也可有效治療其他脂質異常。

飲食變化包括

• 減少飽和脂肪和膽固醇的攝入
• 增加膳食纖維和復合碳水化合物的比例
• 保持理想體重

轉診給營養師通常很有用，尤其是對老年人而言。

運動可以降低某些人的低密度脂蛋白膽固醇，還有助於保持理想體重。

只要可行，就應改變飲食和鍛煉，但  AHA/ACC  指南在討論了他汀類藥物治療的風險和益處後，還建議對某些病人群體使用藥物治療。

對於成人藥物治療，2018  年  AHA/ACC/血膽固醇管理指南建議對  4  組病人使用他汀類藥物治療，包括具有以下任何一項的病人：

• 臨床 ASCVD 
• 低密度脂蛋白膽固醇  ≥ 190  毫克/分升（≥ 4.9  毫摩爾/升）
• 40  至  75  歲，患有糖尿病且  LDL  膽固醇為  70  至  189  mg/dL（1.8  至  4.9  mmol/L）
• 年齡  40  至  75  歲，低密度脂蛋白膽固醇  70  至  189  毫克/分升（1.8  至  4.9  毫摩爾/升），估計  10  年  ASCVD  風險≥ 7.5% 

ASCVD  的風險是使用合併的風險評估方程來估計的，它取代了以前的風險計算工具。這個新的風險計算器基於性別、年齡、種族、總膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇、收縮壓和舒張壓、糖尿病和吸煙狀況，以及抗高血壓藥或他汀類藥物的使用情況。考慮是否給予他汀類藥物時，臨床醫生可能還會考慮其他因素，包括 LDL 膽固醇  ≥ 160 mg/dL (4.1 mmol/L)、早發  ASCVD  家族史（即男性一級親屬的發病年齡  < 55  歲），或女性一級親屬  < 65），高敏  C  反應蛋白  ≥ 2 mg/L（≥ 19 nmol/L），冠狀動脈鈣化評分  ≥ 300 Agatston  單位（或病人人口統計學的  ≥ 75%），踝臂指數  < 0.9，終生風險增加。 終生風險增加（使用  ACC/AHA  風險計算器確定）是相關的，因為年輕病人的  10  年風險可能較低，應考慮長期風險。

他汀類藥物是降低低密度脂蛋白膽固醇的首選治療方法，因為它們可以明顯降低心血管疾病的發病率和死亡率。他汀類藥物抑制羥甲基戊二酰輔酶  A  還原酶（膽固醇合成中的一種關鍵酶），從而導致  LDL  受體上調並增加  LDL  清除率。它們可將低密度脂蛋白膽固醇降低高達  60%，並使高密度脂蛋白略微增加，甘油三酯適度降低。他汀類藥物似乎還通過刺激內皮一氧化氮的產生來減少動脈內炎症、全身性炎症或兩者，並且可能具有其他有益作用。其他類別的降脂藥物不是首選，因為它們在降低  ASCVD  方面沒有表現出同等的療效。

他汀類藥物治療分為高強度、中等強度或低強度，並根據治療組和年齡給予。他汀類藥物的選擇可能取決於病人的合併症、其他藥物、不良事件的危險因素、他汀類藥物不耐受、成本和病人偏好。

汀類藥物的副作用並不常見，但包括肝酶升高和肌炎或橫紋肌溶解。肝酶升高並不常見，嚴重的肝毒性極為罕見。高達  10%  的服用他汀類藥物的病人會出現肌肉問題，並且可能與劑量有關。肌肉症狀可以在沒有酶升高的情況下發生。 不良反應在老年病人、患有多種疾病的病人和服用多種藥物的病人中更為常見。在一些病人中，從一種他汀類藥物換成另一種或降低劑量（在暫時停藥後）可以緩解問題。當一些他汀類藥物與抑制細胞色素  P3A4  的藥物（例如，大環內酯類抗生素、唑類抗真菌藥、環孢菌素）和貝特類藥物（尤其是吉非貝齊）一起使用時，肌肉毒性似乎最為常見。他汀類藥物在懷孕和哺乳期間是禁忌的。

在  ASCVD  病人中，他汀類藥物治療降低的  LDL‐C  越多，風險降低的幅度越大。因此，初始治療是使用最大耐受劑量的他汀類藥物，將  LDL  膽固醇降低  >  50%（高強度治療）。對於非常高風險的  ASCVD  病人（例如，最近有心肌梗死或不穩定型心絞痛，或有糖尿病等高風險合併症的病人），儘管使用最大他汀類藥物治療，LDL‐C > 70 mg/dL (> 1.2 mmol/L)  應提示加用依折麥布或  PCSK9  抑製劑（如 evolocumab、alirocumab）。在大型臨床結果試驗中，這些療法已被證明與他汀類藥物療法相結合可減少主要不良心血管事件。

三磷酸腺苷檸檬酸裂解酶抑製劑  bempedoic  acid  是一流的口服藥物，可損害肝臟中的膽固醇合成並增加  LDL  受體，它將  LDL  膽固醇降低  15%  至  17%。Bempedoic acid  對患有他汀類藥物相關肌肉不良反應的病人特別有用，因為它不會引起肌肉疼痛或無力。它可以作為單一療法使用，也可以作為其他降脂療法的附加療法。它也可與依澤替米貝聯合使用市售。風險包括高尿酸血症和肌腱斷裂。

膽汁酸多價螯合劑阻斷腸道膽汁酸重吸收，迫使肝臟  LDL  受體上調以募集循環膽固醇用於膽汁合成，它們被證明可以降低心血管死亡率。膽汁酸多價螯合劑通常與他汀類藥物或菸酸一起使用，以增強低密度脂蛋白膽固醇的降低，並且是懷孕或計劃懷孕的女性的首選藥物。膽汁酸螯合劑是安全的，但它們的使用受到腹脹、噁心、痙攣和便秘等副作用的限制。它們也可能增加甘油三酯，因此高甘油三酯血症病人禁用它們。考來烯胺、考來替泊和考來維崙（但程度較輕）會干擾其他藥物的吸收，尤其是噻嗪類藥物、β受體阻滯劑、華法林、地高辛和甲狀腺素——至少在  4  小時前或  1  小時前給藥可降低這種作用，其他藥物後一小時。膽汁酸多價螯合劑應隨餐服用以提高其療效。

膽固醇吸收抑製劑，如依折麥布，可抑制腸道對膽固醇和植物甾醇的吸收。依折麥布通常可將低密度脂蛋白膽固醇降低  15%  至  20%，並導致高密度脂蛋白略微升高和甘油三酯輕度降低。依折麥布可作為單一療法用於對他汀類藥物不耐受的病人，或添加到他汀類藥物中用於服用最大他汀類藥物劑量且低密度脂蛋白膽固醇持續升高的病人，副作用很少見。

PCSK9  單株抗體可作為每月一次或兩次的皮下注射劑使用，這些藥物可防止 PCSK9  與  LDL  受體結合，從而改善這些受體的功能。低密度脂蛋白膽固醇降低 40%  至  70%。使用  evolocumab  和  alirocumab  的心血管結果試驗表明，既往有動脈粥樣硬化性心血管疾病的病人心血管事件有所減少。

降低低密度脂蛋白膽固醇的膳食補充劑包括纖維補充劑和市售人造黃油以及其他含有植物甾醇（谷甾醇、菜油甾醇）或甾烷醇的產品。纖維補充劑以多種方式降低膽固醇，包括減少吸收和增加排泄。基於燕麥的纖維補充劑可將總膽固醇降低多達  18%。植物甾醇和甾烷醇通過置換腸膠束中的膽固醇來減少膽固醇的吸收，並且可以在不影響  HDL  或  TG  的情況下將  LDL  膽固醇降低多達  10%。

用於純合子家族性高膽固醇血症的藥物包括  PCSK9  抑製劑、洛米他派和 evinacumab。Lomitapide  是一種微粒體甘油三酯轉移蛋白抑製劑，可干擾肝臟和腸道中富含  TG  的脂蛋白的分泌。劑量從低開始，大約每  2  週逐漸增加。病人必須遵循脂肪熱量低於  20%  的飲食。洛米他派可引起胃腸道不良反應（如腹瀉、肝脂肪增加、肝酶升高）。Evinacumab  是一種重組人單株抗體，可結合併抑制血管生成素樣蛋白  3，後者是  LPL  和內皮脂肪酶的抑製劑，它可以降低  LDL  膽固醇（降低  47%）、TG  和  HDL  膽固醇。Evinacumab  每月一次通過靜脈輸注給藥，它會引起痛風、流感樣疾病和輸液反應。

手術方法專用於嚴重高脂血症（LDL  膽固醇 > 300 mg/dL [> 7.74 mmol/L]）且無血管疾病的病人。LDL  膽固醇 > 200 mg/dL (> 5.16 mmol/L)  和常規治療難治性血管疾病（例如家族性高膽固醇血症）的病人可進行  LDL  血漿置換術，選項包括 LDL  單採術（其中通過體外血漿置換去除  LDL）以及很少見的迴腸旁路術（以阻止膽汁酸的重吸收）和肝移植（移植  LDL  受體）。當最大耐受療法未能充分降低 LDL  時，LDL  單採術是大多數情況下的首選方法。對於對藥物治療反應有限或沒有反應的純合子家族性高膽固醇血症病人，單採血液成分術也是常用療法。

兒童低密度脂蛋白膽固醇升高

除家族史和糖尿病外，兒童期危險因素還包括吸煙、高血壓、低  HDL  膽固醇（<  35 mg/dL [< 0.9 mmol/L]）、肥胖和缺乏運動。

對於兒童，美國兒科學會建議對  LDL  膽固醇 > 110 mg/dL (> 2.8 mmol/L)  的兒童 進行飲食治療。

對於  8  歲以上且具有以下任一情況的兒童，建議進行藥物治療：

• 飲食治療反應差，低密度脂蛋白膽固醇≥190mg/dL（≥4.9mmol/L），無早發心血管病家族史
• 低密度脂蛋白膽固醇≥160 mg/dL（≥4.13 mmol/L）和早發心血管疾病家族史或早發心血管疾病的危險因素≥2 
• 用於兒童的藥物包括許多他汀類藥物。患有家族性高膽固醇血症的兒童可能需要第二種藥物才能使低密度脂蛋白膽固醇降低至少  50% 

甘油三酯升高

雖然尚不清楚升高的  TG  是否獨立導致心血管疾病，但它們與導致冠狀動脈疾病（例如糖尿病、代謝綜合徵）的多種代謝異常有關，正在形成共識，即降低升高的  TG  是有益的。不存在目標，但< 150 mg/dL (< 1.7 mmol/L)  通常被認為是可取的。沒有指南專門針對兒童  TG  升高的治療。

總體治療策略是首先實施生活方式的改變，包括鍛鍊、減肥以及避免高糖飲食和飲酒。每週攝入  2  至  4  份富含  omega‐3  脂肪酸的海魚可能有效，但  omega‐3  脂肪酸的量通常低於需要，補充劑量可能會有幫助。糖尿病病人應嚴格控制血糖水平，如果這些措施無效，應考慮降脂藥物。TG  非常高  (>  1,000  mg/dL  [>  11 mmol/L])  的病人可能需要在診斷時開始藥物治療，以更快地降低急性胰腺炎的風險。

貝特類藥物可將  TG  降低約  50%，它們似乎刺激內皮脂蛋白脂肪酶  (LPL)，導致肝臟和肌肉中脂肪酸氧化增加，並減少肝臟  VLDL  合成。它們還將高密度脂蛋白 (HDL)  增加高達  20%。貝特類藥物可引起胃腸道不良反應，包括消化不良、腹痛和肝酶升高，它們很少引起膽石症。當與他汀類藥物一起使用時，貝特類藥物可能會增強肌肉毒性並增強華法林的作用。

如果還存在  LDL  膽固醇升高，他汀類藥物可用於  TG < 500 mg/dL（< 5.65 mmol/L）的病人，他汀類藥物可通過減少  VLDL  來降低  LDL  膽固醇和  TG。如果只有  TG  升高，貝特類藥物是首選藥物。

高劑量的  Omega‐3  脂肪酸（每天  1  至  6  克二十碳五烯酸  [EPA]  和二十二碳六烯酸  [DHA]）可有效降低甘油三酯。  omega‐3  脂肪酸  EPA  和  DHA  是海洋魚油或  omega‐3  膠囊中的活性成分，不良反應包括噯氣和腹瀉，這些影響可以通過分次服用魚油膠囊來降低（例如，每天兩次或每天  3  次）。Omega‐3  脂肪酸可以作為其他療法的有用輔助手段。處方  omega‐3  脂肪酸製劑適用於甘油三酯  >  500 mg/dL (> 5.65 mmol/L)。

Apo CIII  抑製劑（apo CIII  的反義抑製劑）volanesorsen  現在在一些國家有售。它可以降低甘油三酯嚴重升高的病人的甘油三酯，包括脂蛋白脂肪酶缺乏症病人。它每週注射一次。

低密度脂蛋白

儘管較高的  HDL  預示著較低的心血管風險，但尚不清楚提高  HDL  膽固醇的治療是否會降低死亡風險。國家膽固醇教育計劃  (NCEP)  成人高血膽固醇檢測、評估和治療專家組  (ATPIII)  第三次報告中的指南將低  HDL  膽固醇定義為  <  40 mg/dL [< 1.04 mmol/L]，該指南沒有指定  HDL  膽固醇目標水平，並建議僅在達到 LDL  膽固醇目標後採取乾預措施來提高  HDL  膽固醇。降低  LDL  膽固醇和甘油三酯的治療通常會增加  HDL  膽固醇，這  3  個目標有時可以同時實現。

沒有指南專門針對兒童低  HDL  膽固醇的治療。

治療包括改變生活方式，例如增加運動量和減輕體重。酒精會升高高密度脂蛋白膽固醇，但由於它有許多其他副作用，因此通常不推薦作為一種療法。當僅僅改變生活方式還不夠時，藥物可能會成功地提高  HDL，但尚不確定提高  HDL 是否會降低死亡率。

菸酸（niacin）是增加 HDL 最有效的藥物，其作用機制尚不清楚，但似乎既能增加  HDL  的產生又能抑制  HDL  清除，它還可以從巨噬細胞中調動膽固醇。菸酸還可以降低甘油三酯，並且在  1500  到  2000  毫克/天的劑量下，可以降低低密度脂蛋白膽固醇。菸酸引起潮紅、瘙癢和噁心，使用低劑量阿司匹林進行術前用藥可以預防這些不良反應，緩釋製劑引起潮紅的頻率較低。但是，不推薦大多數非處方緩釋製劑，一個例外是聚凝膠控釋菸酸。菸酸可引起肝酶升高，偶爾會引起肝功能衰竭、胰島素抵抗、高尿酸血症和痛風，它還可能增加同型半胱氨酸，高劑量菸酸與他汀類藥物的組合可能會增加肌病的風險。對於低密度脂蛋白膽固醇平均水平和高密度脂蛋白膽固醇水平低於平均水平的病人，菸酸聯合他汀類藥物治療可能有效預防心血管疾病。在接受他汀類藥物治療以將  LDL  膽固醇降低至  < 70 mg/dL（< 1.8 mmol/L）的病人中，菸酸似乎沒有增加益處，並且可能導致不良反應增加，包括缺血性中風。

貝特類藥物會增加  HDL，貝特類藥物可降低  TG > 200 mg/dL (> 2.26 mmol/L)  和 HDL  膽固醇  < 40 mg/dL (< 1.04 mmol/L)  病人的心血管風險。

膽固醇酯轉運蛋白  (CETP)  抑製劑通過抑制  CETP  提高  HDL，一些研究沒有顯示出好處。

輸注重組  apo A1 Milano  的研究未顯示出益處。

升高的  Lp(a) 

Lp(a)  的正常上限約為  30 mg/dL（75 nmol/L），但非裔美國人的數值更高，很少有數據可以指導  Lp(a)  升高的治療或確定治療效果。菸酸是唯一能直接降低 Lp(a)  的藥物，它可以在較高劑量下將  Lp(a)  降低  > 20%。Lp(a)  升高病人的常用方法是積極降低  LDL  膽固醇。LDL  單採術已被用於降低  Lp(a)  水平高和進行性血管疾病病人的 Lp(a)。apo (a)  的反義抑製劑正在開發中。

血脂異常的繼發性原因

糖尿病血脂異常的治療應始終包括生活方式的改變和他汀類藥物以降低低密度脂蛋白膽固醇。為降低胰腺炎的風險，當  > 500 mg/dL (> 5.65 mmol/L)  時，貝特類藥物可用於降低  TG。二甲雙胍降低  TG，這可能是在治療糖尿病時選擇它而不是其他口服降糖藥的原因。一些噻唑烷二酮  (TZD)  會增加  HDL  膽固醇和  LDL  膽固醇，一些  TZD  也會降低  TG。在治療糖尿病病人的血脂異常時，不應選擇這些降糖藥而不是降脂藥，但它們可能是有用的輔助藥物。TG  非常高且糖尿病未得到最佳控制的病人對胰島素的反應可能優於對口服降糖藥的反應。

甲狀腺功能減退症、慢性腎病、肝病或這些疾病的組合病人的血脂異常治療包括主要治療潛在疾病和次要治療脂質異常。甲狀腺功能正常偏低（TSH  水平正常偏高）病人的異常血脂水平可通過激素替代治療得到改善，應考慮減少或停用引起脂質異常的藥物。

監測治療

開始治療後應定期監測血脂，沒有數據支持特定的監測間隔，但在開始或改變治 療後  2  至  3  個月測量血脂水平，以及在血脂水平穩定後每年測量一次或兩次是常見的做法。

0.5%  到  2%  的使用者會因使用他汀類藥物而出現肝臟和嚴重的肌肉毒性，肝酶的常規監測是不必要的，肌酸激酶  (CK)  的常規測量對於預測橫紋肌溶解症的發作沒有用處，除非病人出現肌痛或其他肌肉症狀，否則無需定期檢查肌酶水平。如果懷疑他汀類藥物引起的肌肉損傷，則停止使用他汀類藥物並測量  CK。當肌肉症狀消退時，可以嘗試使用較低劑量或不同的他汀類藥物。如果在停用他汀類藥物後  1  至  2  週內症狀沒有消退，則應尋找肌肉症狀的其他原因（例如，風濕性多肌痛）。

關鍵

• 血脂水平升高是動脈粥樣硬化的危險因素，因此可導致有症狀的冠狀動脈疾病和周邊動脈疾病。
• 血脂異常的原因包括久坐不動的生活方式以及飲食攝入過多的卡路里、飽和脂肪、膽固醇和反式脂肪和/或脂質代謝的遺傳（家族性）異常。
• 使用血脂譜進行診斷（測量總膽固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白  [HDL]  膽固醇併計算低密度脂蛋白  [LDL]  膽固醇和極低密度脂蛋白  [VLDL]）。
• 檢查試驗應在  9  至  11  歲時進行，然後在  17  至  21  歲時再次進行（如果有嚴重高脂血症或早發性冠狀動脈疾病或其他危險因素的明顯家族史，則為  2  至  8  歲），成年人從  20  歲開始每  5  年接受一次檢查。
• 對於美國心臟病學會/美國心臟協會定義的  4  個主要風險組中的所有病人，以及具有某些其他風險因素和血脂升高組合的病人，他汀類藥物治療可降低所有病人患動脈粥樣硬化性心血管疾病的風險。
• 在添加非他汀類藥物之前優化依從性、生活方式改變和他汀類藥物的使用；如果病人  LDL  膽固醇  >  70 mg/dL（>  1.8 mmol/L）並伴有高危動脈粥樣硬化性心血管疾病，加用依折麥布或  PSCK9  抑製劑是合理的。
• 其他治療取決於特定的血脂異常，但應始終包括生活方式的改變、高血壓和糖尿病的治療、戒菸，以及在一些因冠狀動脈疾病而增加心肌梗死或死亡風險的病人中，每天服用低劑量阿司匹林。

升高的高密度脂蛋白(HDL)

高密度脂蛋白  (HDL)  升高是指  HDL  膽固醇  > 80 mg/dL (>2.1 mmol/L)。

高密度脂蛋白膽固醇升高通常與心血管風險降低相關，然而由某些遺傳疾病引起的高  HDL  膽固醇可能無法預防心血管疾病，這可能是因為伴隨的脂質和代謝異常。

HDL 升高的主要原因是

• 單個或多個基因突變導致高密度脂蛋白過度生成或清除率降低。

高  HDL  膽固醇的繼發性原因包括以下所有：

• 無肝硬化的慢性酒精使用障礙
• 甲狀腺亢進
• 原發性膽汁性肝硬化
• 藥物（如皮質類固醇、胰島素、苯妥英、雌激素）

在未服用降脂藥物的病人中意外發現高  HDL  膽固醇，應促使通過測量  AST（天冬氨酸轉氨酶）、ALT（丙氨酸轉氨酶）和促甲狀腺激素對繼發性原因進行診斷評估，負面評價顯示可能是主要原因。

膽固醇酯轉移蛋白  (CETP)  缺乏症是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，由  CETP  基因突變引起。CETP  促進膽固醇酯從  HDL  轉移到其他脂蛋白，CETP  缺乏會影響低密度脂蛋白  (LDL)  膽固醇並減緩  HDL  清除。受影響的病人沒有任何症狀或體徵，但  HDL  膽固醇  > 150 mg/dL (> 3.9 mmol/L)。預防心血管疾病的保護作用 尚未得到證實，無需治療。

家族性高脂蛋白血症是由各種未知和已知的基因突變引起的常染色體顯性遺傳病，包括那些導致載脂蛋白  A‐I  過量產生和載脂蛋白  C‐III  變體的突變。當血漿 HDL  膽固醇 > 80 mg/dL (> 2.1 mmol/L)  時，通常會偶然診斷出該病症。受影響的病人沒有其他症狀或體徵，無需治療。

低血脂症

低血脂症是由原發性（遺傳）或繼發性因素引起的血漿脂蛋白降低，它通常是無症狀的，是在常規脂質篩查中偶然診斷出來的。繼發性低脂血症的治療涉及治療潛在的疾病。原發性低血脂症的治療通常是不必要的，但患有某些遺傳疾病的病人需要大劑量維生素  E  以及膳食補充脂肪和其他脂溶性維生素。

低血脂定義為總膽固醇  (TC)  <  120  mg/dL  (<  3.1  mmol/L)  或低密度脂蛋白  (LDL)  膽固醇  < 50 mg/dL (< 1.3 mmol/L)。

原因可能是主要的（遺傳的）或次要的。次要原因比主要原因更常見，包括以下所有原因：

• 慢性感染（包括丙型肝炎感染）和其他炎症狀態
• 血液和其他癌症
• 甲狀腺亢進
• 吸收不良
• 營養不良（包括伴隨的長期飲酒）

未服用降脂藥的病人意外發現低膽固醇或低  LDL  膽固醇應促使進行診斷評估，包括  AST（天冬氨酸轉氨酶）、ALT（丙氨酸轉氨酶）和促甲狀腺激素的測量，負面評價表明可能是主要原因。

有  3  種原發性疾病，其中單個或多個基因突變導致  LDL  生成不足或清除增加。

• 無β脂蛋白血症
• 乳糜微粒滯留病
• 低脂蛋白血症

PCSK9（前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶樣/kexin 9  型）的功能缺失突變是導致  LDL  水平低的另一個原因。沒有不良後果，無需治療。

無脂蛋白血症（Bassen‐Kornzweig  綜合徵候群）

這種常染色體隱性遺傳病是由微粒體甘油三酯  (TG)  轉移蛋白基因突變引起的，這種蛋白對乳糜微粒和極低密度脂蛋白  (VLDL)  的形成至關重要。膳食脂肪不能被吸收，血清中幾乎不存在兩種代謝途徑中的脂蛋白，總膽固醇通常  < 45 mg/dL (< 1.16 mmol/L)，TG < 20 mg/dL (< 0.23 mmol/L)，LDL  檢測不到。

這種情況通常首先出現在患有脂肪吸收不良、脂肪瀉和發育遲緩的嬰兒身上，可能導致智力障礙。由於維生素  E  通過  VLDL  和  LDL  分佈到周邊組織，大多數受影響的人最終會出現嚴重的維生素  E  缺乏症。症狀和體徵包括由於緩慢的視網膜變性、感覺神經病變、共濟失調和感覺異常的後柱體徵以及辨距不良、共濟失調和痙攣的小腦體徵引起的視覺變化，最終可導致死亡。

診斷依據是血漿中不存在載脂蛋白  B  (apo  B)，腸道活檢顯示缺乏微粒體轉移蛋白，紅血球棘紅細胞增多症是血塗片的顯著特徵，基因檢測可以確診。

治療採用高劑量（100  至  300 mg/kg，每天一次）維生素  E，並補充膳食脂肪和其他脂溶性維生素，預後往往很差。

乳糜微粒滯留病（安德森病）

乳糜微粒滯留病是一種非常罕見的常染色體隱性遺傳病，由腸細胞  apo  B  分泌不足引起。編碼對乳糜微粒通過腸細胞運輸很重要的蛋白質的基因突變與這種疾病有關。

受影響的嬰兒有脂肪吸收不良、脂肪瀉和發育遲緩，並可能發展為類似於無β脂蛋白血症的神經系統疾病。

診斷是通過對膽固醇水平低且沒有餐後乳糜微粒的患者進行腸道活檢。

治療是補充膳食脂肪和脂溶性維生素，早期用高劑量維生素  E  治療可能會改善預後。

低脂蛋白血症

低脂蛋白血症是由編碼  apo B  的基因突變引起的常染色體顯性或共顯性病症。

雜合子患者俱有截短的  apo B，導致  LDL  快速清除。除了  TC < 120 mg/dL (< 3.1 mmol/L)  和  LDL  膽固醇  < 80 mg/dL (< 2.1 mmol/L)  外，雜合子患者沒有任何症狀或體徵，甘油三酯是正常的，部分患者可有肝脂肪變性。

純合子患者要麼截短較短，導致血脂較低（TC < 80 mg/dL [< 2.1 mmol/L]，LDL  膽固醇  < 20 mg/dL  [< 0.52 mmol/L]），要麼缺乏  apo B  合成，導致無β脂蛋白血症的症狀和徵候。

診斷是通過在血清脂質譜中發現低水平的低密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白  B，低β脂蛋白血症和無β脂蛋白血症可通過家族史相互區分。

低密度脂蛋白膽固醇低但可檢測的雜合子和純合子不需要治療，無  LDL  的純合子患者的治療與無β脂蛋白血症相同，包括維生素  E  以及膳食脂肪和其他脂溶性維生素的補充。預後各不相同，但早期診斷和嚴格堅持治療可能會延緩疾病進展。

來源/ Merck manuals (Professional Version)