復發性上呼吸道乳突狀病毒腫瘤 ─ 治療現況及進展

前言

復發性上呼吸道乳突狀病毒腫瘤 (Recurrent respiratory papillomatosis: RRP) 為一種罕見的良性疾病，由一種常見的性傳染病病毒感染所造成，俗稱菜花，至今尚無治癒方法，全世界每年治療的費用是天文數字。目前公認，人類乳突狀病毒 (HPV) 是由表皮組織引起的良性和惡性腫瘤的病因，亦是造成全球第二大女性癌症的主因，如子宮頸癌^[1]。

最近，我們於The Annal of Thoracic Surgery發表一篇“利用雷射輔以放射治療根除復發性上呼吸道氣管內乳突狀病毒腫瘤─ 世界首例”之突破性治療。內容摘要為一位28歲男性，自1歲開始於咽喉部位發現罹患復發性上呼吸道乳突狀病毒腫瘤。之後7年間，於耳鼻喉科共進行31次雷射手術。短暫痊癒半年後併發呼吸困難，確診為轉移性嚴重氣管乳突狀病毒腫瘤 (圖1) ，於本科共接受4次雷射治療，並輔以T型管置入以維持正常呼吸及說話功能。於最後一次手術中 (圖2) ，病理報告發現有不典型增生 (dysplasia)，恐有惡性變化。會診放射腫瘤科醫師標的氣管腫瘤給予5,000 cGY放射線治療，治療效果良好，腫瘤幸運完全消失，經2年門診追蹤觀察無虞後，移除T型管。歷20年追蹤，無併發症，且近期之氣管鏡檢查亦無復發現象 (圖3) ，目前病患體格健壯 (身高192公分、體重85公斤)，此治療成功病例為世界首例。關於目前全世界積極對RRP的深入研究工作，大大提升我們對RRP的發病機轉、診斷、治療和預防的相關知識。儘管受益於這些進步，但對於下呼吸道乳突狀病毒腫瘤發病機轉仍知之甚少。

HPV生物學性狀及醫療史

HPV呈現球形，直徑大約為50-55 nm，衣殼為20面體對稱，無包膜。HPV的體外培養到目前為止尚未成功，其有100多個血清型別，對皮膚和黏膜上皮細胞具有高親嗜性。病毒在細胞內的複製和增殖受細胞分化階段的影響。不同型別HPV侵犯的部位和所致疾病不盡相同。HPV感染性疾病的潛伏期通常為3個月，也有短至1個月或長達6個月以上者。HPV感染之後會誘導身體產生特異性的免疫反應，細胞免疫是抗HPV感染的關鍵，特異性抗體保護效果並不確定。1800年代後期，Sir Morrell Mackenzie (1837-1892年) 最早提出乳突狀病毒腫瘤是發生於兒童咽喉部位的病變，這些良性腫瘤可能蔓延至上消化道或呼吸道的其他位置，且遍及其他年齡層。直到1940年代，Chevalier Jackson (1865-1958年) 最先將此疾病命名為“少年喉頭乳突狀瘤病 (juvenile laryngeal papillomatosis)”。此病好發於caucasian (泛指白種人)，每年百萬人中有4-7例為喉頭乳突狀瘤病的患者。據估計，每百萬人中成人約有2人發病於復發性上呼吸道乳突狀瘤病 (RRP) ，兒童則有4人^[2]。此疾病發病族群可區分為成人 (adult onset) 和青少年 (juvenile onset) ，最常發病的年齡通常在青少年 (50％) 左右，但也可能早至1歲以前發病；而成人則是在30 ~40歲時達到發病高峰期。目前公認，人類乳突狀病毒 (HPV) 是由表皮組織引起的良性或惡性腫瘤 (squamous cell carcinoma) 的病因，亦是目前全球第二大女性癌症的主因，如子宮頸癌^[1] 與其他幾種肛門及生殖器癌 (如肛門癌、陰莖癌，外陰癌和陰道癌) 均有高度相關性^[3]。此外，越來越多的研究證明，其中有一些也與HPV感染有關的疾病，如頭頸癌^[3]。這些惡性腫瘤與超過15種高危險的亞型病毒 (HR)具有高度相關性，尤其是HPV 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73和82等。反之，如皮膚疣 (wart)、生殖器疣，則是由低危險類型病毒引起的，例如HPV 1、2、3、4、6、10、11等(如附表一)。在RRP中，HPV 6及11為主要的感染病毒類型^[4]，其中HPV 11更具有頑強的侵略性。儘管這些病變的本質是良性的，但亦會因多次復發而增高意外死亡的機率。復發性上呼吸道乳突狀病毒腫瘤常需要住院進行手術切除，若擴散到下呼吸道則會有較差的預後，且臨床路徑變動難以預測，因病程可能自然消退、亦或持續復發，目前有越來越多的相關報導提出，此疾病於極少數情況下會發展為肺部鱗狀上皮癌。

流行病學 (Epidemiology)

已充分證實人類乳突狀病毒存在於喉部良性乳突狀腫瘤。在丹麥一項研究指出，透過病毒原位雜交，有95％喉部乳突狀病毒的孤立性 (solitary) 成長的腫瘤對HPV DNA檢測呈陽性反應^[5]。香港另一項研究發現，59％喉部乳突狀病毒腫瘤為HPV 6、11、16及18亞型，其中6及11是主要類型^[4]，研究顯示HPV 11嵌入基因組是使p53突變轉化為惡性的原因^[6]。相較於HPV 6，感染HPV 11病毒更可能與遠端氣道疾病蔓延的發生有關；3歲以前發病則是另一個危險因素，臨床表現與疾病遠端擴散有密切相關^[7]。青少年 (juvenile onset) 與成人 (adult onset) 的RRP發病類型，傳播途徑可能不同，從對照研究顯示，兩種危險因素比較，成年發病的患者比對照組可能有較多的性伴侶和口交行為，相較之下，於青少女年齡即懷孕的第一個小孩則更易感染RRP ^[8]。

治療

手術切除

外科手術是目前RRP的首要選擇，利用顯微清創術 (micro-debridement) 等較新的手術方法正逐漸取代傳統的雷射手術。手術切除的主要目的是確保氣道通暢及維持聲音品質。HPV可存在於肉眼無法觀察的正常黏膜中，目前尚無法區隔正常外觀的感染細胞與未感染的上皮黏膜。RRP手術治療後仍造成復發的頻率居高不下，反復嘗試治療乳突狀病毒腫瘤亦可能會導致各種嚴重的併發症。英國最近透過問卷調查評估RRP當前治療方法，發現使用各種雷射切除，例如CO₂、KTP和PDT (photo dynamic therapy) 是目前兒童RRP手術治療的首選方法，而最好的麻醉方法是採用自發性通氣原則 (65.3％)，頻繁復發的乳突狀病毒腫瘤需採用不同的輔助療法 (20%)。將來，對HPV免疫反應有進一步的了解可能會改變我們的治療方式和預防策略。

輔佐治療 (Adjuvant treatment)

目前使用的各種輔助治療包括：抗病毒試劑 (Antiviral agent) 有cidofovir、acyclovir、 ribavirin、interferon，其中干擾素 (interferon) 是最早使用的抗病毒試劑，而cidofovir是目前最廣泛使用的抗病毒試劑，其它前瞻性的輔佐治療，如HPV、Mumps等疫苗，免疫調控(Immunomodulation) 如PD-1 inhibitor、PDT等，及COX-2 inhibitor、EGFR inhibitor、Angiogenesis inhibition，我們將蒐集整理後的參考文獻列於附表二^[9-19]；其治療結果與手術切除類似，使用這些佐劑治療後，病毒仍會持續存在，但cidofovir可能有助於控制乳突狀病毒腫瘤，減少許多juvenile onset RRP的復發並降低疾病的嚴重程度。在動物實驗結果顯示，cidofovir具有致癌性 (大鼠乳腺癌)、胚胎毒性和致畸性，故孕婦應避免使用。鑑於對動物靜脈注射cidofovir時會造成嚴重的腎毒性，應用在人體時，建議在RRP治療時於復發病灶及(或)皮下注射使用要小心謹慎。另外，可能會出現少見的骨髓毒性、虹膜炎和葡萄膜炎等併發症，臨床醫生需要保持警惕。目前對照試驗顯示，抗病毒藥物作為RRP輔助治療的有效性，尚未能提供足夠證據證明，故在推薦任何抗病毒輔助治療之前，皆需進一步的整體考量。

討論

RRP當前標準治療是手術切除，手術方法通常較為複雜，常需要多次手術，給患者及其家人帶來沉重的經濟及心理負擔。治療的目標是徹底根除，但不一定是唯一目標。在以前的文獻中，沒有界定何種形態的RRP是歸屬於頑固的治療。考慮選擇輔助治療最被廣泛接受的標準如下：(1)一年中需要進行4次以上的外科手術；(2)並在3歲以下診斷為11型病毒感染；(3)乳突狀病毒腫瘤蔓延至氣管並快速生長，從而阻塞氣道；(4)肺部感染或惡性腫瘤有遠端擴散^[2]。RRP的輔助藥物治療仍在探索階段，目前使用的幾種藥物主要以不同的機制對抗HPV-11病毒，一些輔助藥物或許有幫助但尚無定論。進步的HPV疫苗儘管對子宮頸癌有效 (16、18型)，但對RRP成效 (6、11型) 僅只於延長復發時間。 我們成功使用輔佐性放射治療根治RRP轉移至氣管的根據原理如下：(1)放射治療是通行全世界普遍的治療方式，已有明顯的效益及可預期的副作用，具成本效益，且易於取得；(2)即使肉眼上去除所有臨床上明顯的乳突狀病毒腫瘤，但潛藏病毒仍可能存留於鄰近正常組織中；(3)放射治療理論上可治療惡性轉化的鱗狀上皮癌；(4)儘管腫瘤在組織學檢測是良性的，但在行為上卻似惡性，迅速生長擴散且阻塞氣管管腔，這會立即威脅生命，沒有緩慢治療的餘地。儘管放射治療仍存在許多疑慮，亦不確定如何準確地運用以持久控制該疾病，我們建議腫瘤切除後對其他可行的輔佐治療仍無效的患者，最後採取放射治療，此成功病例的處置是否可做為未來治療準則，仍需進一步臨床試驗驗證。