肋膜實質纖維彈性病變：一種罕見且具有挑戰性的肺部疾病

文、圖 / 謝聖怡、唐曉雯、賴怡伶 本文章已發表於臺灣醫界

前言

肋膜實質纖維彈性病變(pleuroparenchymal fibroelastosis, PPFE)是一種罕見且具有獨特臨床、影像及病理學特徵的肺部疾病。該病變特徵為肺臟表面上部肋膜的纖維化，並伴隨下方肺泡區域的纖維化和肺泡間隔的彈性蛋白增生(1)。PPFE通常表現為密集的纖維彈性改變、肺泡壁顯著的彈性蛋白增生及臟層肋膜的纖維增厚(2)。其病理機制可能與反覆的肋膜及肺實質損傷相關，進而引發慢性炎症與纖維化反應(3)。

臨床上，PPFE的表現往往缺乏特異性，病人可能僅表現出咳嗽和呼吸困難等症狀，影像學上常見肺葉上段的非典型實質改變及肺容積減少。儘管影像學檢查對初步診斷有幫助，但確診仍需通過組織學檢查來確認。現有資料顯示，PPFE的特徵通常與纖維化間質性肺病中的不良預後相關(3) 。因此，持續的病情追蹤和監測對於防止進一步的併發症或復發至關重要。我們的病例強調了在有持續肺部病變的病人中，提供肋膜輪廓影像資訊，對診斷評估的重要性，並且當非侵入性檢查結果不確定時，胸腔鏡手術在取得確定性組織診斷中的實用性。

發病率和流行率

由於檢測不確定性、誤診率較高以及缺乏統一的診斷標準，PPFE的真實發病率和流行率至今尚不明確。一項研究顯示，在1622名接受間質性肺病(interstitial lung disease, ILD)評估的病人中，205例進行了肺活體切片，結果有5.9%的病人最終被診斷為PPFE (2)。另一資料顯示，在53名肺移植病人中，有7.5%發展為PPFE，而在700名骨髓移植病人中，0.28%出現PPFE (4)。此
外，早期的研究報告指出，2%的肺移植後病人出現肺上葉纖維化(pulmonary upper lobe fibrosis, PULF)，其特徵符合慢性肺移植物排斥反應的定義，且組織學上與PPFE相似(5)。

儘管PPFE較為罕見，但由於其獨特的臨床表現和風險因素，診斷PPFE時，尤其在ILD病人中，經常未明確區分PPFE是否為主要影像學表現，或僅為與ILD相關的附加發現。Nakatani等人(6)在一項病理學回顧研究中，對205名接受肺臟活檢的連續ILD病人進行分析，確認了12例為PPFE。Shioya等人(7)則依據影像學標準，在375例連續特發性ILD病人中，鑑別出29例(7.7%)特發性PPFE。另一項研究顯示，在118例重度纖維化ILD肺移植候選病人中，PPFE的發病率達25% (8)。

針對與PPFE風險相關的病人群體進行的患病率估算中，肺移植和造血幹細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)
被認為是PPFE的繼發性原因。在肺移植病人中，有1.9%(13/686)出現了可能對應PPFE的PULF(5)。Mariani等人(4)回顧了53名肺移植病人和700名HSCT病人的高解析度電腦斷層掃描(high
resolution computed tomography, HRCT)，分別確定了2例(0.28%)和4例(7.5%)PPFE病例。PPFE在與結締組織疾病相關的ILD病人中佔比為6-20%，而在過敏性肺炎病人中佔23% (3)。

致病機轉

PPFE是一種由多種誘發因素引起的纖維化間質性肺病，其發病機制主要與急性或亞急性肺損傷引起的過度炎症反應有關。這些炎症反應通常源於瀰漫性肺泡損傷，並可能導致異常的組織修復過程，最終引發持久且密集的纖維彈性變化及肺擴張不全(atelectasis)。儘管在移植後的PPFE病人中也觀察到類似的損傷性病理，但具體的損傷原因仍未完全明確。PPFE與移植後的限制性移植物綜合症(restrictive allograft syndrome, RAS)具有相似的病理和基因特徵，這些病變通常集中在肋膜下，並富含彈性蛋白(9)。

PPFE的發病可由多種因素引發，最常見的包括骨髓移植和造血幹細胞移植以及肺移植後。此外，化療、免疫性或結締組織疾病、急性肺損傷(特別是由感染引起的併發症)、慢性過敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis, HP)，以及職業性暴露於石棉和鋁等物質的歷史也與PPFE的發展有關。在PPFE病人中，肺部感染的病史尤為常見，且反覆感染往往由不同的病原體引起。隨著病程進展，從輕微的肺損傷發展到更嚴重的階段(如上葉纖維囊腫變化)，通常伴隨嚴重或重複的支氣管感染。

許多PPFE病人的病史中，可以追溯到家族性肺纖維化。研究顯示，高達57%的PPFE病人與家族遺傳有關(10)。即便沒有明確的家族病史，PPFE病人中也可能發現特定的基因突變，尤其是與維持端粒完整性和端粒酶功能有關的基因，如TERT(telomerase reverse transcriptase)和TERC(telomerase RNA component)。

PPFE可分為特發性和繼發性兩種形式，通常由相同的誘發因素引起，這些因素同時也是其他纖維化間質性肺病的已知風險因素。因
此，PPFE常被視為纖維化間質性肺病的一種表型，而非一個完全獨立的疾病。這一表型的決定因素尚未明確(10)。此外，PPFE主要影響肺上葉，且通常伴隨下葉的尋常性間質性肺炎(usual
interstitial pneumonia, UIP)模式，這一模式在特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)病人中尤為常見(3)。

臨床表現與病程

PPFE可發生於各年齡層的病人，從兒童到老年人皆有報告，但大多數病人的發病年齡介於40至70歲之間。回顧性研究顯示，該病的年齡分佈呈雙峰型，發病年齡範圍從13歲至85歲不等，平均發病年齡為49歲。在年輕病人中，女性的患病比例較高，尤其是在非移植性病例中(7)。PPFE的臨床症狀通常持續6至24個月，主要表現為逐漸加重的呼吸困難和咳嗽。持續性的胸部不適或肋膜痛並不常見，除非合併氣胸。病人在病程中常出現體重減輕，這可能有引發潛在感染或隱匿性腫瘤的疑慮(10)。

氣胸或縱膈氣腫可能是PPFE的初期表現，雖然自發性血胸較為罕見。在PPFE的追蹤中，25%至60%的病人會出現氣胸，在某些病人中甚至會多次復發。在一項針對53名病人的研究中，氣胸的累積發生率在1年、2年和3年分別為24.8%、44.9%和53.9%，大多數事件無症狀，且體積較小(11)。對於有HSCT病史的病人，氣胸可能與閉塞性細支氣管炎及「單向活瓣機制」有關。

PPFE的病程通常在數年內緩慢進展，病人會持續出現呼吸困難和體重減輕。研究顯示，PPFE病人的特徵在於病程的進展性和典型的影像學變化，而這些變化可能需要經過數十年才能顯現出來，甚至在治療後仍持續表現。

影像學表現

PPFE的影像學特徵最早於1970年代被描述，並顯示出與PPFE類似的影像表現。2004年，Frankel及其同事首次提出「PPFE」這一術語，並描述了其典型的雙側上區肋膜增厚及肺葉體積減少的特徵(12)。隨後的研究證實，這些影像學變化會隨病程逐漸惡化(9)。PPFE在胸部X光片上的特徵性表現通常包括上葉肋膜增厚、肺葉體積逐漸減少及肺門結構的上移。高解析度電腦斷層(HRCT)能更清晰地展示PPFE的特徵，包括密集的肋膜增厚和肋膜下實變，並伴隨網狀影像、結構變形及支氣管擴張。PPFE的肋膜增厚通常超
過5mm，且具有不對稱性，呈進展性變化。當肋膜增厚和肋膜下纖維化不僅局限於上葉時，則可診斷為「符合PPFE的表現」(13)。

Reddy等人提出的CT診斷標準包括上葉肋膜增厚、肋膜下纖維化，並且下葉影響有限或完全無影響(13)。在HRCT上，扁平胸(flat chest)的表現可能為後氣管邊界與脊柱的重疊，並出現顯著的
胸骨上切跡(1)。上葉體積減少是PPFE的一個重要影像學特徵，這些影像學特徵和診斷標準有助於臨床上更早地辨識PPFE，特別是對於那些具有典型肋膜下纖維化和肋膜增厚特徵的病人。

組織病理學特徵與診斷

PPFE的組織病理學診斷要求顯示肺泡內的纖維化和彈性纖維化(intraalveolar fibrosis and elastosis, IAFE)，並伴隨有內肺肋膜纖維化的證據。IAFE的主要表現為充滿肺泡腔的緻密膠原纖維化，並伴隨彈性蛋白的沉積，這在肺上葉尤為明顯。使用彈性纖維染色技術可更清晰地觀察這些病變，有時可見肺泡實質呈現類似於「石化」(petrified)的纖維化變化，而病變可能擴展至更深的肺實質，特別是小葉間隔及支氣管血管束周圍。在這些區域，雖然發炎反應通常較輕且缺乏特異性，但在肺靜脈內可能會觀察到內膜纖維化。大約15%的病例會出現肉芽腫性炎症(granulomatous inflammation)，這可能提示潛在的感染性病因(13)。研究還發現，PPFE中肌纖維母細胞(myofibroblasts)對足蛋白(podoplanin，
D2-40)呈陽性染色，這一特徵與UIP(尋常性肺間質病)中的表現有所不同(14)。

PPFE的主要鑑別診斷包括與上葉病變相關的多種疾病，如過敏性肺炎、類肉瘤病(sarcoidosis)、特發性間質性肺炎(idiopathic
interstitial pneumonia, IIP)、非典型感染(如非結核分枝桿菌感染)、塵肺病(pneumoconiosis)、以及惡性腫瘤等。Reddy等人在2012年首次提出了基於CT和組織病理學的PPFE診斷標準，並將病例分為「確定」、「符合」和「不符合」三類(2,12)，隨後也提出了簡化版的病理學診斷標準。在診斷過程中，應綜合考量臨床表現、影像學結果及病理資料。由於手術活檢可能引發併發症，如
氣胸、縱膈氣腫或支氣管肋膜瘻管，因此通常避免進行此類檢查(2)。非手術性取樣技術，如經支氣管冷凍活體切片(transbronchial cryobiopsy)、經支氣管活體切片(transbronchial biopsy)以及經胸肺核心活體切片(transthoracic core lung biopsy)，已在PPFE的診斷中取得成功應用。

影像學和病理學的結合是確診PPFE的重要工具。胸部HRCT檢查顯示PPFE的特徵性影像表現為上葉肋膜下纖維化、支氣管擴張及肺體積減少。

治療及追蹤

目前尚無針對PPFE的有效治療方法(1)。

抗感染治療與支持療法

對於易發生肺部感染的PPFE病人，預防性抗生素治療可能有助於降低感染風險。當影像學或微生物學檢查顯示感染證據時，抗真菌治療也可能是必要的。氧氣治療、營養支持、心理支持和肺部康復應該作為PPFE病人的標準護理措施(1)。

氣胸與縱膈氣腫的處理

PPFE病人常見氣胸或縱膈氣腫，這些情況需要與介入放射科醫師和外科醫師密切合作處理(1)。儘管氣胸多為輕度，除非情況較為嚴重，通常不需要進行胸腔手術。

肺移植的選擇

肺移植是PPFE病人一個可選擇的治療方案，儘管在原肺切除過程中，廣泛的肋膜增厚可能會增加手術的技術難度。來自日本的研究指出，特發性PPFE病人與IPF病人在肺移植後的生存率上並無顯著差異(15)。

抗纖維化藥物的應用

藥物治療方面，pirfenidone和nintedanib這兩種抗纖維化藥物已在少數PPFE病例中使用。nintedanib的使用數據表明，它可能適用於進展性PPFE病人。Nasser等人的回顧性研究顯示，nintedanib在減緩肺功能下降方面具有潛在作用，特別是在年均用力肺活量(forced vital capacity, FVC)下降方面，接受nintedanib治療的病人下降幅度顯著小於未接受治療的病人(16)。

病例報告

一位34歲男性病人，因左上葉(left upper lobe, LUL)肺部周邊浸潤斑塊持續三個月未解決而被轉診至本院。該病人為非吸煙者，無重大病史，從事塑膠業銷售工作已有八年，病人唯一的症狀是左上胸部輕微疼痛，無疲勞、體重減輕或呼吸困難等其他不適。該病變在例行體檢中偶然發現，檢查結果顯示胸部X光片中LUL存在斑塊，並伴有輕微氣胸(圖1)。實驗室檢查結果均在正常範圍內，僅癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)數值上升至6.84 ng/mL。進一步的電腦斷層掃描(CT)顯示LUL有斑塊狀實質化(圖2)，而肺功能測試結果顯示通氣功能正常。根據這些初步檢查結果，臨床診斷傾向於發炎性病變，最可能是肺結核(tuberculosis, TB)，但惡性腫瘤的可能性較低。

儘管病人已服用兩週的cefixime抗生素，但症狀改善甚微，因此未在入院前啟動抗結核治療。由於病變持續存在且需進一步確診，病人決定接受胸腔鏡下左上葉楔形切除術。手術過程中，發現多處結構性變化，包括局灶性臟層肋膜增厚、連續的壁層肋膜纖維帶以及紅色刺激性肋膜輪廓(圖3)。隨後進行了楔形切除，並獲取組織樣本以進行病理學檢查，確定病變的具體性質。

對切除的組織進行組織病理學檢查，並使用了多種染色技術，包括H&E染色、Masson三色染色(Masson trichrome)和Verhoeff–van Gieson彈性蛋白染色。這些分析結果證實了肋膜纖維化、肋膜下纖維化及彈性蛋白增生(圖4)的存在。病理檢查顯示，病變主要為纖維性質，並伴有肋膜顯著增厚及瘢痕形成。術後，病人順利康復並順利出院，未出現任何併發症。最終診斷排除惡性腫瘤和肺結核，這一結果令人鬆了一口氣，但肋膜纖維化的診斷為病情提供了清晰的解釋。雖然在這個案例中，CEA的升高並未指為癌症，但可能與纖維化相關的慢性炎症狀況有關。

討論

PPFE最早在2013年被正式認定為罕見的IIP，但該術語實際上早在10年前已開始使用，且其相關的臨床實體已有至少20年的時間。最早的五個PPFE病例顯示出一種獨特的慢性間質和肋膜纖維化模式，顯著區別於其他類型的間質性肺炎(12) 。這些病例與歷史上記載的PULF有高度相似，且大多數早期報告來自日本(6)。

PPFE在影像學上的解釋較為複雜，特別是在病人同時存在其他纖維化ILD模式時。PPFE的特徵通常出現在肺上葉，並可伴隨下葉的尋常型UIP模式，這使得PPFE在多種纖維化ILD(如IPF、結締組織病相關ILD及HP)中成為「附加」的發現。研究顯示，PPFE特徵與氣胸、縱膈氣腫等併發症發生率增加及較差的預後密切相關(17)。在IIP及無法分類的纖維化ILD病人中，PPFE特徵的出現顯著與較低的生存率相關，並已被確認為預後不良的獨立指標。此外，PPFE還與支氣管異常、較低BMI及UIP模式的高頻率出現相關。總體而言，PPFE的存在通常預示病情的迅速惡化和治療效果的下降。

PPFE的臨床結果顯示出顯著的異質性。Amitani等人最早報告PULF是一種在10至20年間逐漸進展的疾病(18)。對包含1960年代病例在內及85名後來被標記為PPFE病人的分析顯示，這些病人的中位生存期為11年。然而，越來越多的證據指出，部分PPFE病人可能經歷持續的病情惡化，其進展性疾病表型的中位生存期通常少於5年。進展性PPFE病人包括特發性PPFE(idiopathic PPFE,
iPPFE)病人以及伴隨其他疾病相關因素的病人。

進展性PPFE的表型最早為接受手術活體檢驗的病人報告，這些病人在診斷後2至3年內死亡。進一步研究描述了PPFE中的兩種FVC下降模式：一種為快速下降，通常在2至6年內發生；另一種則呈現相對緩慢的進展。在另一項特發性PPFE的研究中，三分之一的病例在診斷後12個月內死亡，整體中位生存期為24個月。

氣胸和縱膈氣腫是PPFE常見的併發症。在等待肺移植的病人中，PPFE病人發生氣胸的頻率是其他病人的三倍，且未能有效處理的氣胸往往預示著較差的預後(7, 8)。在一項回顧性研究中，對52名PPFE病人的分析顯示，中位生存期為96個月，五年累積生存率為58% (19)。然而，另一項針對44名病人的研究顯示，中位生存期僅為35個月，五年生存率僅28.9% (20)。總體而言，PPFE的臨床結局變化顯著，部分病人可能經歷快速進展，預後較差。

臨床治療與挑戰

PPFE病例的報告數量在過去十年間顯著增加，這一趨勢與CT技術的廣泛應用密切相關。隨著影像學和病理學診斷技術的進步，醫學界對PPFE的理解也逐步深入(1)。儘管PPFE的診斷技術已有顯著提升，但有效的治療方案仍是醫學界面臨的重大挑戰。PPFE的病程具有高度異質性，部分病人病情進展迅速，預後不良。現有研究表明，抗纖維化藥物nintedanib可能對PPFE的進展有抑制作用，但其療效尚待進一步驗證(16)。

未來研究應著重於探索PPFE的病因和預後決定因素，以期開發更有效的治療方案。總結而言，PPFE作為一種罕見的纖維化間質性肺病，正日益成為臨床實踐中的關注焦點。隨著對其影像學和病理學特徵的理解不斷加深，臨床醫師將能更精確地診斷和管理此疾病。然而，找到有效的治療方法仍是一項亟待解決的難題。

結 語

PPFE是一種罕見的纖維化間質性肺病，具有獨特的臨床、影像學和病理學特徵。本病例強調了影像學檢查和胸腔鏡手術在確定診斷中的關鍵作用。PPFE的症狀通常缺乏特異性，可能僅表現為呼吸困難、咳嗽和輕微的胸部不適。在診斷過程中，傳統的非侵入性方法如胸部X光和CT對早期檢出很有幫助，但最終診斷仍依賴於組織
病理學檢查。

PPFE的病程變異性大，部分病人的病情會迅速惡化，特別是在合併其他纖維化肺病模式(如UIP)時。氣胸等併發症的頻繁發生與較差的預後密切相關。因此，對PPFE病人進行持續的病情監測，對於預防併發症和減少病情復發至關重要。未來的研究應聚焦於深入理解PPFE的病因，並探索有效的治療策略，以改善病人的預後。

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