腫瘤細胞打破現代遺傳學的規則，進而產生抗藥性
癌症可說是真正的生物學「作弊者」。在健康動物體內，多數細胞會遵守相同的遺傳規則而協同運作，但癌細胞卻毫不掩飾地忽視這些規範。例如，正常細胞通常只能分裂有限次數後便停止；相對地，癌細胞因攜帶特定突變，得以無限分裂。然而，近期研究揭示了腫瘤學中更進一步的「作弊機制」。現在看來，許多癌細胞甚至不再遵守孟德爾遺傳定律，這也解釋了為何某些癌症能以近乎不可思議的速度演化出對化療藥物的抗性。
這些遺傳定律由19世紀的奧古斯丁會修士Gregor Mendel所提出，描述遺傳性狀如何在世代間傳遞，並限制子代與親代之間可能的差異範圍。孟德爾最初在修道院花園中以豌豆進行實驗，而其定律後來被證實適用於從人類身高到單一細胞疾病抗性的各種現象。
根據Paul Mischel於本週發表在Cell期刊的研究，有些癌細胞並不遵守這些規則。他的研究發現，在約20%的人類癌症樣本中，部分DNA會從原本所屬的染色體脫離，形成微小的環狀結構，稱為染色體外DNA（extrachromosomal DNA, ecDNA），並散布於細胞核中。這些分散的DNA不再受制於有絲分裂（mitosis）這一傳統的複製機制——該機制會將染色體平均分配給子細胞。因此，基因遺傳變得更加不可預測，使突變能以更快速且更劇烈的方式發生。
這類細胞層級的「小動作」過去已在細菌與真菌中觀察到，它們藉此發展出抗藥性。然而，直到Mischel於2012年開始研究後，才發現癌細胞同樣具備這種能力。隨後他與同事發現，ecDNA片段多半攜帶與防禦機制相關的基因資訊，使癌細胞能快速複製並逃避免疫或藥物的攻擊。這可能是因為攜帶ecDNA的細胞更容易增殖，也大幅提高了有害新性狀快速出現的機率，遠超出孟德爾定律所允許的範圍。
不過，這也揭示了一個潛在的治療弱點。Mischel與Howard Chang（生技公司Amgen的首席科學官）合作發現，子細胞只有在這些環狀ecDNA能於有絲分裂後重新整合回染色體時，才能從中獲益。這一過程需要「錨定蛋白」（anchor proteins）協助，以及特定DNA序列引導其重新嵌入染色體。
Mischel認為，這些DNA序列與錨定蛋白是未來治療的重要標靶。「若能開發藥物使其失去功能或被破壞，ecDNA將無法回到染色體，進而失去對腫瘤細胞的優勢。」他表示。目前相關研究仍處於早期階段，但已有部分潛在的錨定蛋白被辨識出來，臨床試驗也正在規劃中。
然而，儘管ecDNA在解釋某些侵襲性癌症行為上具有重要意義，專家仍提醒不宜過度簡化。Lillian Siu（American Association for Cancer Research會長、加拿大多倫多Princess Margaret Cancer Centre腫瘤科醫師）指出：「若認為ecDNA是唯一因素，將過於簡化問題。」她認為，基因體不穩定與DNA修復缺陷所導致的常見突變，可能促成ecDNA的產生，而ecDNA反過來又可能加劇這種不穩定性。即使未來能透過抑制錨定蛋白來減緩ecDNA驅動的快速演化，導致其出現的根本因素仍可能持續存在。