疫苗的重要性，往往在其失效時最為明顯。新冠疫情顯示，一種新病毒可以迅速傳播，而科學家則需爭分奪秒研發疫苗。快速演化的病毒也能逃避免疫保護。例如，每年的流感疫苗是根據前一季流行株來預測設計，但2025年H3N2病毒在世界衛生組織選定疫苗株後發生多項突變，削弱了疫苗效果，導致美國與歐洲出現提早且嚴重的流感季。這些不足源於疫苗的基本機制：疫苗訓練免疫系統辨識病原體表面的特定結構，但這些結構會改變。一種解決方式是加速疫苗更新；另一種更具前景的策略是開發可對抗整個病毒家族的疫苗，例如流感病毒或冠狀病毒。更進一步的理想，是單一疫苗可同時防護多種病毒、細菌甚至過敏原。大多數疫苗透過「適應性免疫系統」發揮作用，該系統由B細胞與T細胞組成，能辨識特定抗原（病毒或細菌表面分子）。當新病原體入侵時，對應的免疫細胞會增殖，但這需要數天時間，使感染得以擴散。之後部分細胞會轉為記憶細胞。
疫苗利用此機制，預先提供無害抗原。例如新冠疫苗使用刺突蛋白的一部分，流感疫苗則多為血凝素蛋白頭部。但這些區域也是最容易突變的部位，讓病毒能逃避免疫記憶。為了提升跨變異株的效果，一種方法是鎖定較不易變化的結構。加州理工學院的Pamela Bjorkman團隊開發「馬賽克疫苗」，其為具有60個表面的奈米球體，每個表面帶有不同刺突蛋白片段，其中包含SARS-CoV-2及其他相關病毒。
在小鼠與獼猴實驗中，此疫苗誘導免疫系統針對不同病毒間的共同區域產生反應。B細胞的受體在同時結合兩個相同目標時反應最強，因此會偏向辨識「保守區域」。這些細胞被擴增並形成記憶細胞，甚至能保護未包含於疫苗中的病毒。然而，這類複雜分子難以製造與核准。研究者因此開發mRNA版本，讓細胞自行組裝疫苗。mRNA編碼多種刺突蛋白片段，並指示細胞形成馬賽克結構，透過細胞膜產生囊泡，等同在體內製造疫苗。類似概念也應用於流感。杜克大學研究團隊製造8萬種血凝素變異，迫使免疫系統鎖定較穩定的「柄部」，而非易變的頭部，從而達到廣泛保護效果。
目前已有部分廣效疫苗進入人體試驗，但也面臨政治因素干擾。美國衛生部長Robert F. Kennedy Jr.主張研究「自然免疫」，並對mRNA持懷疑態度。然而多數前景良好的策略正依賴mRNA技術。另一項史丹佛大學研究採不同策略：不是讓免疫系統記住特定病原，而是讓肺部維持「高度警戒」。此方法利用先天免疫系統（如巨噬細胞），過去認為其無記憶能力，但近年研究顯示其可被訓練。靈感來自百年歷史的卡介苗（BCG）。研究發現接種後其他感染死亡率下降，顯示先天免疫可被調控，例如基因表現改變，使免疫細胞保持活化狀態，並吸引T細胞至肺部持續刺激免疫反應。
史丹佛團隊設計鼻噴疫苗，包含兩部分：一是立即活化先天免疫的分子，二是作為抗原的蛋白質，促使T細胞聚集於肺部並持續活化免疫系統。在小鼠實驗中，此疫苗顯著降低病毒量（約下降700倍），並持續至少三個月。同時對細菌（如金黃色葡萄球菌、鮑氏不動桿菌）及過敏反應也具保護效果。儘管成果令人振奮，但仍處早期階段。研究團隊計畫進行人體試驗，但動物結果未必能轉化至人體，加上個體免疫差異大，仍存在挑戰。多數科學家認為，廣效疫苗應作為傳統疫苗的補充。傳統疫苗已被證實有效超過兩世紀，而廣效疫苗可能保護較廣但效力或持久性較低。然而當新病毒出現或流感突變時，這類疫苗將極具價值。