文、圖 / 謝聖怡、郭鴻儒、唐曉雯、賴怡伶 本文章已發表於臺灣醫界
前 言
類上皮樣肉瘤(epithelioid sarcoma)是一種罕見的軟組織肉瘤，好發於20至40歲的成年人，其中又以男性居多(1,2)。擴散至肺臟的類上皮樣肉瘤的一個重要併發症，是由轉移至臟層肋膜表面的肺結節局部崩解或腫瘤出血所引起的繼發性氣胸或氣血胸。因此，早期肋膜轉移的檢測、可能的併發症及適當的處理對病人的預後至關重要(3)。類上皮樣肉瘤轉移至臟層及壁層肋膜所引起的血胸，通常需要積極的處理(4)。而轉移至肺臟表面的腫瘤，潛藏一個治療陷阱(pitfall)就是胸管置入後使用強力的負壓抽吸(Emerson suction)，雖然這樣的處理方式有助於肺部擴張，但如果胸管置放位置不適當且緊鄰病灶，可能會導致肺臟表面轉移且有囊狀變性的小腫瘤破裂，進而導致或惡化氣胸。至此，假設有此情況發生，可重新校正胸管位置，若肺部無法完全擴張或持續漏氣，病人就應考慮手術切除局部腫瘤，以治療此非預期的氣胸。鑑於此類似腫瘤轉
移至肺臟表面的病例，應審慎評估胸管置放的位置，儘量遠離腫瘤部位以減少局部腫瘤破裂的風險。我們在此以一個棘手但處理成功的案例，討論轉移性惡性腫瘤與自發性氣胸(spontaneous pneumothorax)、自發性血胸(spontaneous hemothorax)與氣血胸(hemopneumothorax)的關聯性，並省思此侵襲性轉移的類上皮樣肉瘤引起之氣血胸的治療策略。
轉移性惡性腫瘤與自發性氣胸的關聯性
自發性氣胸是指沒有外在因素介入的情況下，氣體從肺臟洩漏至肋膜腔(pleural cavity)，引起肺臟塌陷的狀態。惡性腫瘤引起的氣胸，常見的病理生理機轉為—腫瘤浸潤及肺組織破壞、腫瘤壞死(tumor necrosis)、或肋膜轉移(pleural metastasis)。轉移性腫瘤細胞可能浸潤肺實質(lung parenchyma)或支氣管，導致肺泡壁的侵蝕與破裂，從而使氣體進入肋膜腔，引發自發性氣胸。除此之外，大體積或快速增殖的轉移性腫瘤可能因血液供應不足而出現中心壞死(central necrosis)。壞死區域的破裂可以直接導致氣體釋放至肋膜腔，進而誘發氣胸。而當腫瘤轉移至肋膜時，可能引起局部肋膜的薄弱或潰瘍，亦會增加氣胸的風險。2019年一涵括2532位氣胸病人的回溯性世代研究(retrospective cohort study)中，以96位患有惡性腫瘤相關的續發自發性氣胸(malignancy-associated secondary spontaneous pneumothorax, MSSP)的病人來評估氣胸的復發率，沒有復發氣胸的87位病人中，最常見的原發性(primary tumor)腫瘤型態為肉瘤(sarcoma)佔26.4%、血液惡性腫瘤(hematological malignancy)佔17.2%、非肺癌的實體腫瘤(solid non-lung tumor)佔29.9%、肺癌(lung cancer)為26.4%(表1) (5)。
轉移性惡性腫瘤與自發性血胸的關聯性
自發性血胸是指無外傷或其他明顯病因的血液累積於肋膜腔內。惡性腫瘤引起的血胸，常見的病理生理機轉為—腫瘤侵犯肋膜、腫瘤引起血管病變、相關治療引起的血管損傷、或腫瘤本身的出血傾向(hemorrhagic tendency)。許多轉移性腫瘤具有肋膜侵犯的潛力，而腫瘤細胞可以直接侵入臟層肋膜(visceral pleura)或壁層肋膜
(parietal pleura)，導致肋膜表面的血管(特別是中小型血管)破裂，引起血液滲入肋膜腔，引起自發性血胸。另外，腫瘤的生長和轉移常伴隨血管新生(angiogenesis)，這些新生的血管往往結構異常，缺乏正常血管壁的彈性和強度，致使血管脆性增加較易破裂。然而，接受的抗血管生成療法(anti-angiogenic therapy)的標靶藥物及其他化學治療、放射治療皆可能引發血管的繼發性損傷
(secondary vascular injury)。最後，腫瘤壞死、潰瘍(ulceration)、侵襲性增生(invasive proliferation)皆可能導致血管破裂，使血液進入肋膜腔，形成自發性血胸。較常見的惡性腫瘤相關導致血胸的原發腫瘤為(1)血管肉瘤(angiosarcoma)，雖佔所有肉瘤的比例不到2%，但由於血管肉瘤的進展速度快且有侵襲入肋膜的潛力，使其成為自發性血胸的重要原因。(2)神經鞘瘤(schwannoma)，在特定遺傳條件下有惡性變化的風險。(3)胸腺瘤(thymoma)，其可能具有惡性潛力，通常需要進行外科切除，若自發破裂，則會引起縱膈積血或血胸。(4)肝細胞癌(hepatocellular carcinoma)，癌細胞侵犯尾狀葉(caudate lobe)時破裂，可能會導致血液通過橫膈膜流入胸腔，此種血胸預後較差(6)。
轉移性惡性腫瘤與自發性氣血胸的關聯性
自發性氣血胸(spontaneous hemopneumothorax)用於描述同時發生氣胸與血胸的情況。當轉移性腫瘤侵犯肺實質時，可能導致肺泡破裂(alveolar rupture)或終末細支氣管破裂(rupture of terminal
bronchioles)而引發氣胸。若腫瘤同時侵蝕肺實質內的血管，血液就會進入肋膜腔，造成氣血胸。而當腫瘤生長快速導致中心壞死，且壞死後腫瘤組織破裂(tumor rupture)，此時，位於肺周圍或胸腔內的腫瘤，可能使氣體和血液同時進入肋膜腔引起氣血胸。除此之外，某些轉移性腫瘤(如肉瘤、腺癌、腎細胞癌)(7,8)會侵犯臟層肋膜，導致肋膜表面形成結節與囊性病變(cystic change)，這些結構可能會引起臟層肋膜的破損，導致自發性氣血胸。這通常與腫瘤的侵襲性增長以及肋膜血管的侵蝕程度有關。此外，雖然治療的目的是根治氣血胸，但治療腫瘤的放射線治療所引發的肺纖維化(radiation-induced pulmonary fibrosis)或化療藥物引起的肺毒性
(chemotherapy-induced pneumotoxicity)也會增加自發性氣血胸的風險。
病例報告
一位29歲男性，因左大腿後側出現局部漸進性有紅色分泌物的膿腫，病人於2020年2月至整形外科求診。於同年3月，接受了廣泛
性切除手術(wide excision)，而病理報告證實為類上皮樣肉瘤，後續重建手術使用前外側大腿(anterolateral thigh, ALT)皮瓣。同年6月至8月間，病人接受輔助性放射線治療，然而，次年3月，因腫瘤局部復發，接受了膝上(above knee, A-K)截肢手術。於6月追蹤發現大腿組織邊緣受到侵犯，故進行左髖關節斷離手術(disarticulation)和廣泛切除手術。而在2022年7月，發現左髖部及左腹股溝腫瘤復發，再次接受根除手術，病理報告顯示組織邊緣已無腫瘤侵犯(tumor-free margins)。不幸地，病人在2023年10月的住院過程中，胸部X光顯示有大量水氣胸(hydropneumothorax)(圖1A)。在超音波引導下進行了胸腔穿刺，引流出960ml的漿液血樣液體(serosanguinous fluid)以緩解症狀。胸部電腦斷層掃描(computed tomography, CT)顯示左側水氣胸，且伴隨有肋膜結節和肋膜增厚，故高度懷疑有肋膜轉移的可能(圖2)，病人隨後被轉介至胸腔外科治療。
病人主訴並沒有胸痛、呼吸困難、咳嗽或咳血的症狀，其身體質量指數(body mass index, BMI)為25.9(身高178公分，體重82公斤)，亦沒有發燒，血壓為123/76 mmHg，心率為99次/分鐘，呼吸頻率為18次/分鐘。周邊血氧偵測儀顯示無氧氣輔助環境下(room-air)氧合濃度為96%。病人外表看起來虛弱且有鞏膜黃疸(icteric sclera)，身體診察(physical examination)發現左側呼吸音減弱，叩診呈濁音，沒有杵狀指或淋巴結腫大。左大腿的手術傷口沒有紅腫或異常分泌物等感染跡象。實驗室數據顯示，血紅蛋白(hemoglobin, Hb)為16.1 g/dL，較高的總膽紅素(total bilirubin)為2.8 mg/dL，直接型膽紅素(direct bilirubin)則是1.05 mg/dL，平均紅血球容積(mean corpuscular volume, MCV)為84.7 fL/cell。依計畫病人接受胸腔鏡壁層肋膜(parietal pleura)切片和肋膜沾黏手術(pleurodesis)，病理報告為惡性的類上皮樣(epithelioid)與梭狀(spindle)型態間的腫瘤細胞。術後在橫隔膜上方放置了一支彎管胸管進行引流。術後第五天，胸瓶中出現了大量氣泡，隨即檢查胸管位置正確且切口密合後，確定問題源自於肺部漏氣，於是再次安排胸腔鏡檢查，胸腔鏡視野下可見左下葉臟層肋膜多處糜爛，懷疑轉移性小腫瘤侵犯合併漏氣(圖3)，而於左肺進行多處病灶的楔狀切除手術(wedge resection)(圖4)，病理報告確認均為類上皮樣肉
瘤的臟層肋膜轉移。
術後漏氣的問題解決了，但左下肺部擴張並不完全。病人出院約五週後，傷口出現異常分泌物，胸部CT檢查顯示左側有被侷限的腔室化肋膜積液(loculated pleural effusion)，推測為膿胸(empyema)。於是進行了胸腔鏡肋膜剝離手術(decortication)(圖1B)，計畫讓肺部完全擴張，術中取得的肋膜樣本則進一步證實為
纖維蛋白混合有類上皮樣肉瘤。免疫組織化學(immunohistochemical, IHC)染色顯示，整合酶相互作用蛋白-1(integrase interactor-1, INI-1)的表現消失，這是如橫紋肌樣瘤(rhabdoid tumor)和一些肉瘤等侵襲性惡性腫瘤的標誌。細胞角質蛋白(cytokeratin)AE1/AE3(CKAE1/AE3)及5/6(CK5/6)標記的存在確定了間皮和上皮分化。通常與內皮細胞有關的抗原分化群34(cluster of differentiation 34, CD34)標誌的顯現，表示有血管侵犯。甲狀腺轉錄因子-1(thyroid transcription factor-1, TTF1)檢測則呈陰性，進一步排除了腫瘤源自肺部組織的可能性(圖5)。確定為胸部轉移的診斷後，病人接受CYVADIC輔助化學藥物治療，包含環磷酰胺(cyclophosphamide)、長春新鹼(vincristine)、阿黴素(doxorubicin)與達卡巴仁(dacarbazine)。六個月後門診追蹤，胸部X光顯示，雙側肺臟幾乎已完全擴張，表示手術和後續治療策略效果良好(圖6)。
(A)胸腔鏡肋膜沾黏術時取下的胸膜組織：BerEP4 (-); WT-1 (-); CK5/6(scanty+); BAP-1(retained expression); INI-1(loss)。(B)胸腔鏡楔狀切除手術的肺組織：TTF1(- on lesion); AE1/AE3(+); CD34(+)。(C)肋膜剝除術的組織：AE1/AE3(+); CD34(+); INI1(-)。
討 論
在這個罕見的病例中，病人因轉移性小腫瘤伴隨肺部瀰漫性的囊性病變引起續發氣血胸。然而，這樣的變化在胸部X光檢測結果並不明顯，且在常規胸部CT影像中亦難以發現。高解析度電腦斷層掃描(high-resolution computed tomography, HRCT)在檢測小型轉移
病灶方面更為有效，且這些病灶通常表現為肺實質內的囊性病變。這些囊性轉移，類似於泡性肺氣腫(emphysematous bullae)或肺囊泡(pneumatoceles)，是診斷上的重大挑戰，需要進行全面的鑑別診斷，以區分其為良性囊性病變或轉移性的肺部腫瘤(4)。
雖然軟組織肉瘤的肺部轉移通常以實質性結節(solid nodules)呈現，但在少數情況下，這些轉移病灶可能以肺實質囊性結構的形式表現。球閥效應(ball-valve effect)使肺泡擴張，造成空氣沿著小葉間隔(interlobular septum)進入肋膜，而腫瘤產生的栓子(tumor emboli)使囊性結構壞死，導致肺泡壁破裂，進而形成氣胸。支氣管肋膜瘻管(bronchopleural fistula)的形成也是致病機轉的一環，這是由於周邊壞死的病灶破裂進入支氣管樹(bronchial tree)及肋膜腔所導致。氣胸也可能是癌症治療的副作用之一，放射線治療或化
學治療，皆可能間接造成腫瘤壞死或空洞形成。有研究指出，一般自發性氣胸粗估發病率為每年每10萬人中有5至10例，而在肉瘤病例中發病率為1.9%，其中還回顧153位病人，顯示惡性軟組織肉瘤轉移造成的氣胸中最常見的組織學類型是成骨肉瘤(osteogenic sarcoma)(31.4%)、血管肉瘤(18.3%)、與滑膜肉瘤(synovial sarcoma)(8.5%)，而類上皮樣肉瘤(1.3%)則是最罕見的亞型(7)。
轉移至肺臟腫瘤的臨床表現，則視病灶位置和範圍而有所不同。由於腫瘤對周圍組織的壓迫，引起的疼痛或腫脹，也可能會有其他症狀出現，如咳血。本例病人因類上皮樣肉瘤引起的自發性血胸尤為值得注意。高度血管新生性的腫瘤(如肝細胞癌和血管肉瘤)，常見會侵蝕或壓迫肋胸膜下的大血管，故當腫瘤侵入肋膜或胸壁時，這些血管結構會變得脆弱，且容易破裂，進而導致自發性血胸。此外，化學治療後腫瘤的壞死亦會增加血胸的風險。這種非外傷性血胸通常由腫瘤破裂或血管侵犯所引起，雖罕見但需要積極處理，置入胸腔引流管以排出積血，且在某些情況下可能需要進行胸腔鏡手術止血(8)。
結 語
氣血胸為同時發生氣胸與血胸的狀況，這在轉移性肺部腫瘤的病人中雖然罕見，但當其發生時通常腫瘤已播散(tumor seeding)。氣血胸的症狀包括突發的胸痛、呼吸急促、低血壓，這些症狀顯示肺部和胸腔內同時存在空氣和血液的累積，病情可能快速惡化，需積極處理。插入胸管引流是常見的初步治療方法，幫助排出胸腔內的空氣和血液，恢復肺臟的正常功能。然而，放置胸管的位置應審慎評估，儘量遠離腫瘤部位以減少局部腫瘤破裂的風險。
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