食道癌輔助化學放射線治療後正子掃描顯示假性肝臟轉移－病例報告

文、圖 / 謝聖怡、唐曉雯、賴怡伶 本文章已發表於台灣醫界

前 言

食道癌每年導致全球超過45萬人死亡，目前列為全球癌症相關死亡原因的第六位(1)。對腫瘤未轉移的食道癌病人，前導性輔助化學放射線治療(neoadjuvant chemoradiotherapy, nCRT)後，接著進行食道切除及重建手術為公認的標準治療流程。nCRT已被證實可縮小(downstaging)腫瘤、提高腫瘤切除率，並改善病人存活率(2)。食道癌常見轉移到腹部淋巴結、肝臟與肺臟，其中高達35%的案例出現肝臟轉移(3)。有研究利用18F-氟脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose, 18F-FDG)正子斷層掃描(positron emission tomography computed tomography, PET-CT)於nCRT治療後進行手術前重新分期，發現有2至26%的間隔期轉移情況(4)；然而，這些研究通常未能提供敏感性和特異性等準確性高的診斷方法，且樣本數有限(5)。因此，術前準確地識別間隔期轉移對於選擇適合手術的病人至關重要，由於肝臟屬放射線敏感(radiosensitivity)器官，常會局限肝臟及上腹部周圍腫瘤病灶的放射線治療範圍，特別是在進行遠端食道癌放射線治療時，如何避免造成肝臟外側部分的放射線治療損傷(radiation damage)是一項嚴峻的挑戰(6)。為了評估放射線治療後的反應並排除腫瘤轉移的可能性，食道癌病人通常會在手術前接受全身FDG PET-CT檢查，若nCRT治療完成2至6週後檢測到FDG吸收增加及CT衰減效應減少(CT attenuation)，應考慮可能為放射線治療後引發的肝臟損傷(radiation-induced liver
damage, RILD)(6)。RILD是一種放射線治療後的併發症，表徵有典型或非典型兩種形式存在，在PET-CT檢測呈現為FDG擴散型或局部型吸收(7)，瞭解RILD的病理生理學對於早期檢測和處理非常重要(8)。雖然FDG PET-CT能有效評估原發腫瘤對nCRT的反應及治療間隔期的轉移情況，但在實際的間隔期轉移病例中，往往會伴隨原發腫瘤的進展或擴大。而且，使用PET檢查肝臟的診斷本身就具有一定的挑戰性。腫瘤在治療前並無轉移跡象，若重新分期期間出現新的FDG病灶，則可能是由於化療、放射線治療或其組合治療所引起(5)。RILD的風險可能隨著合併有肝毒性化療藥物的使用而增加，故本身肝功能受損病人，因其肝臟放射線耐受性(radiation tolerance)下降，可能增加RILD的風險(9)。本文旨在探討食道癌病人在nCRT後診斷和處理此等假性肝臟轉移的具體方法。

病例報告

一位66歲男性病人，有20年高血壓病史，且超過30年重度吸菸與飲酒史。該病人在過去三個月內經歷逐漸加劇的吞嚥困難，並在一個月內體重減輕5公斤。內視鏡檢查發現食道30公分處有一個巨大腫瘤，切片檢查確認為低度分化鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma, SCC)。全身18F-FDG PET-CT掃描顯示食道下段明顯的FDG吸收(圖1)，臨床分期為cT3N1M0，在接受nCRT治療前，病人置入人工血管並接受經皮內視鏡胃造口手術(percutaneous endoscopic gastrostomy, PEG）。病人接受兩個周期的5-FU和cisplatin化療，配合25次總劑量5000 cGy的放射線治療，並未發現有明顯副作用·為評估nCRT的效果,病人於放射線治療完成6週後再次進行FDG PET-CT腫瘤重新分期檢查(圖2),此時於肝臟尾狀葉偵測到新的FDG活性病灶,推測食道癌可能轉移至肝臟(圖3)。

血液生化檢查顯示,包括胎兒蛋白(alpha-fetoprotein, AFP) 5.74 ng/mL、胚胎症抗原(carcinoembryonic antigen, CEA) 3.27 ng/mIf鱗狀上皮癌相關抗原(squamous cell carcinoma-related antigen) 0.3 ng/mL的腫督標指指数数均無異常·我們進一步利用影像學檢查以釐清新的病灶性質,肝臟超音波顯示,肝臓第一段(segment I,S1)區域有輕微聲波影像突出(圖4a),呈現略為低回聲外觀,而肝臟CT顯示S1區域局部增強(圖4b)。此外,肝臟的磁振造影(magneticresonance imaging, MRI)在T1-weighted影像(T1WI)背景上顯示出尾狀葉呈現低訊號強度,以及T2-weighted影像(T2WI)背景上的高訊號強度(圖4c,d),肝臟MRI正式報告指出,肝臟S1上的新病灶可能是由於放射線治療後的肝發炎變化,而非食道癌的肝轉移·排除肝臟遠端轉移的可能性後,病人接受胸腔镜食道切除手術和頸部食道胃管吻合手術,以及空腸造口術,術中同時進行肝臟顏色異常處的組織切片和病理檢查。病理報告顯示,食道癌為低度分化鱗狀細胞癌(SCC),pT3N1MO·手術中截取影像顯示,肝臟尾狀葉外觀呈現暗紅色可能因處於發炎狀態而淤血所致,觸感柔軟光滑,且未與周圍組織沾黏(圖5a,b),肝臟病灶未觸及硬結節,也未發現有明顯的腫瘤轉移或腹部的淋巴結腫大·肝臟切片結果顯示,肝竇充血和充滿紅血球的肝索消退,沒有發現癌細胞轉移(圖5c,d)。病人恢復良好,可正常經口進食,出院後於門診追蹤12個月,身體健康狀況穩定。

討 論

由於肝實質(hepatic parenchyma)對放射線極為敏感，因此，傳統上在治療肝臟腫瘤或上腹部周圍腫瘤時會限制nCRT的治療範圍。病人通常會於術前進行全身FDG PET-CT檢查，以評估nCRT治療的反應並排除腫瘤轉移的可能性，nCRT後2至6週內，FDG PET-CT可檢測出放射線引起的肝損傷(radiation-induced liver injury,
RILI)，表徵為肝臟區域放射線治療範圍的FDG吸收增加(超過基準的50%)和CT衰減效應降低(6)。食道癌常見的轉移部位包括腹部淋巴結、肝與肺臟。有研究顯示，高達35%的食道癌病人會出現肝臟轉移，除了轉移性癌細胞，由於腫瘤位置接近肝左葉，此部位通常涵蓋在標準放射線治療範圍內，故遠端食道癌病人在放射線治療期間特別容易發生RILI(3)。

當食道癌病人在接受nCRT後PET-CT重新分期結果，於肝左葉或肝尾狀葉出現新的FDG活性，則應進行更詳細檢查以確認或排除腫瘤遠端轉移(7)。在本病例中，病人在接受nCRT前未顯示有腫瘤轉移跡象，而後在手術前FDG PET-CT腫瘤重新分期時發現肝臟有新的FDG吸收病灶，故需考慮此病灶可能是由化療、放射線治療或兩者的協同效應引起的(10)。食道癌病人接受nCRT時，立體定位會使用三度空間立體順行放射線治療(three-dimensional conformal therapy)或強度調控放射線治療(intensity modulated therapy, IMRT)，以增加對原發腫瘤的放射劑量，同時減少對周圍健康組織的損害(11)。然而，考慮到肝左葉側段與遠端食道的解剖位置相鄰，有時難以避免對肝臟的放射線損傷(6)，若同時進行
有肝毒性的化療合併放射線治療，以及對曾接受有肝毒性化療的病人甫施以放射線治療，均會增加RILD的風險(12)，但化療中cisplatin在標準劑量下很少會引起肝毒性(即脂肪變性和膽汁淤積)，cisplatin引起的肝發炎通常天門冬胺酸轉氨酶(AST)和丙胺酸轉氨酶(ALT)肝指數皆會增加，但本病例病人於nCRT前後AST與ALT指數均無異常。理論上，cisplatin引起的肝臟異常的紫斑病理應影響整個肝臟而非單獨尾狀葉，由此推論可能與放射線治療有關，對於同時使用cisplatin與放射線治療可能引發的協同效應，仍需更多研究，且肝功能失調病人的肝臟放射線耐受性較低，這些人更容易發生RILD (9)。

Reed和Cox等人首次描述RILD的病理生理學，並指出主要原因為肝臟逆行性充血(13)，儘管RILD通常在放射線治療結束後4至8週發生，但有研究報告顯示，早在2週或晚至7個月都有可能出現。現有的文獻中，nCRT治療後重新分期期間有部分病人出現RILI，其確切的發生機制複雜，涉及多細胞反應(multicellular responses)，包括血管發生病變、膠原蛋白合成增加，及關鍵的生長因子與細胞激素，如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor alpha, TNF-α)、轉型生長因子(transforming growth factor beta, TGF-β)及Hedgehog(Hh)分子訊號的連續性活化，這些因子對於肝損傷的修復反應至關重要(9, 14)。肝臟的放射線損傷最初可能由於中央靜脈和肝竇的內皮細胞損害，導致肝竇充血，在較嚴重階段，會見到肝竇阻塞症候群(hepatic veno-occlusive disease, VOD)，引起回流充血和肝壞死。

RILD有典型和非典型兩種類型(8)，典型RILD病人在放射線治療後1至3個月通常表現為疲勞、腹痛、腹圍增加、肝腫大和無黃疸腹水，其病理特徵為VOD，特點是中央靜脈管腔被紅血球、網狀蛋白和膠原纖維的產生而造成阻塞。患有潛在慢性肝病的非典型RILD病人，如肝硬化和病毒性肝炎，表現為更多肝功能失調伴隨黃疸及/或血清中轉氨酶明顯增加(8)，例如，與非帶原者相比，B型肝炎病毒病人更容易發展成RILD(15)。類似個案文獻，DeLappe等人發表相仿報告，描述一位61歲的食道癌男性病人，在接受50.4 Gy放射線治療後，其肝臟左葉出現新的FDG吸收增加，而CT引導的肝活體切片結果顯示無肝臟轉移(16)。在美國俄勒岡州的Cohort研究，112位被診斷為遠端食道癌的病人接受nCRT治療後，其中有10位在FDG PET-CT腫瘤再分期時檢測到FDG吸收增加，但僅1位後來被診斷為間隔期轉移(interval metastasis)，其餘病人在肝臟左尾狀葉的異常FDG吸收均為RILI(17)。此外，安德森癌症中心也有相關報告，26位食道癌病人接受nCRT治療，其中2位的肝臟左葉出現FDG吸收增加，而肝右葉未見FDG吸收(6)。Francine等人的研究205位接受nCRT的病人中，其中6位在FDG PET CT掃描中顯示尾狀葉或左肝葉FDG吸收增加，通過活體切片、進一步影像檢查或持續追蹤確認所有病人均無肝臟轉移(7)。

通過非侵入性影像辨識RILD尤具挑戰性，而這些有效診斷技術仍不斷在探討。在傳統定位的nCRT治療後，放射線照射範圍內的肝臟損傷在CT上顯示，通常為界限清晰的衰減效應減弱顯影區域，相較於正常的肝臟，可能表示放射線照射區域內的肝臟組織水分或脂肪含量增加所致(18)。注射顯影劑的CT影像相比於周圍正常肝
臟，放射線照射區域內的肝臟也可能因動脈血流增加或放射線引起的VOD導致顯影劑清除延遲而顯影增強。RILD的CT影像可能以肝臟非解剖分布出低或高衰減區域表現。CT上偵測的放射線損傷外觀具有影像特點，通常顯示出尖銳、直線邊緣，而轉移性病灶在CT上通常更呈腫塊狀且外型輪廓較圓，而MRI可具體顯示放射線照射後肝臟的變化，包括T1-weighted影像訊號強度降低，以及T2-weighted影像訊號強度增加，放射線照射區域內肝葉的質子光譜影像訊號強度增加，表示放射線照射範圍的肝臟含水量增加(18)。
MRI提供高解析度且軟組織對比好的影像，非常適合區分出器官與周圍組織，已有臨床研究證實，MRI可檢測和監測放射線誘導的肝臟等器官損傷(19)。總言之，在食道癌病人接受nCRT期間而發展出新的肝臟FDG吸收通常是由於RILD，RILD中FDG吸收增加是由於放射線引起的發炎反應，活化的白血球增加FDG吸收(9)，此表現反映nCRT期間發生新轉移的可能性較低(17)。新的FDG吸收位置很重要，因所有RILD的FDG影像位置均在放射線照射預期區域的肝臟左側和尾狀葉內(17)。受影響的器官與化學放射線治療引起的損傷有關，而放射線易感的器官包括肺、肝、心臟、脊髓、腎臟和腸道等，但文獻中對確切的放射線治療劑量與RILD發生頻率尚無共識。引起RILD的放射線劑量範圍，可能從單純放射線治療劑量提高至70 cGy，而結合化療的放射線劑量可低至30 cGy，或在已有肝疾病的情況下減量均可能發生。目前沒有特定報告比較FDG PET-CT中放射線損傷和轉移病灶的SUVmax數值的不同，但有研究顯示，RILD的SUVmax範圍約為4~9/h，而轉移病灶有時可能高於10/h，所以若SUVmax值超過10/h，則極可能是腫瘤轉移，而非RILD。

結 語

遠端食道癌病人在接受nCRT後FDG PET-CT重新分期期間，肝臟尾狀葉和左側葉常見新的FDG吸收增加，但肝臟以PET來診斷，本來就不容易，這些情況很可能是RILD而非轉移疾病，為避免誤判和過度分期，了解RILD中造成高FDG吸收的風險至關重要。除了FDG吸收的位置、病灶的形狀和SUVmax值(大於10/h)外，精確的肝臟MRI檢測或肝活體切片能提供重要訊息參考，有助於區分RILD與肝臟轉移。

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