文、圖 / 謝聖怡、賴怡伶、唐曉雯 本文章已發表於台灣醫界
前 言
小囊狀軟組織肉瘤(alveolar soft part sarcoma, ASPS)是一種罕見的惡性腫瘤，通常發生在青少年和年輕成年人身上(約15-35歲)，但也可以影響所有年齡層的人，腫瘤位置常見於青壯年的下肢，兒童則大多生長在頭頸部的舌頭及眼眶(13)。腫瘤最常見於肌肉和深部軟組織，尤其是大腿、臀部和軀幹等部位。ASPS的特點是具有獨特的組織學特徵，小囊狀(alveolar)的組織結構是它的名字由來。在顯微鏡下，腫瘤細胞通常呈現團簇狀排列，中間由纖維隔板分隔，形似小囊狀，這些細胞通常顯示較大、圓形且具有豐富的細胞質和核分裂活動。癌細胞最常見的轉移部位，包括肺、腦及骨頭，當有廣泛轉移情況時，預後則不佳(3)，手術完全切除是ASPS首選的治療方法(1-2)。我們報導1例37歲女性，就目前英文文獻查詢的結果，是發表原發性舌底的ASPS轉移至甲狀腺的世界首例，並成功切除以緩解壓迫症狀。
儘管有豐富的動脈供應，惟甲狀腺幾乎沒有沉積轉移性物質。1931年，Willis提出兩個假設解釋為什麼會出現這種情況：1.通過甲狀腺的快速動脈血流阻礙惡性細胞的沾黏，2.甲狀腺的高氧飽和度及碘含量抑制惡性細胞的生長(4)。
雖然臨床上明顯的非甲狀腺腫瘤(non thyroid malignancy, NTM)發生甲狀腺轉移並不常見，但於接受甲狀腺惡性腫瘤手術的病人中，有1.4%-3%為甲狀腺轉移(5-9)。臨床上較常發現伴隨甲狀腺轉移NTM是腎細胞癌、肺癌、結腸直腸癌以及乳腺癌，其中，屍檢(autopsy)研究報告，NTM轉移至甲狀腺的盛行率為1.9%-24%(8-9)。
甲狀腺轉移來源
文獻報告中， 最常見的NTM發生於腎細胞癌，其次為結腸直腸癌、肺癌和乳腺癌也常見於NTM案例(6-9)。此外，黑色素瘤是另一種常見的惡性腫瘤，但在NTM中並不常見，同樣地，肉瘤也是罕見的NTM類型。此外，還有許多其他類型的癌症可能轉移到非典型部位，包括膀胱癌、子宮內膜癌、癌肉瘤、神經內分泌癌、腦膜瘤、胃腸道間質瘤、胰腺導管內乳頭狀黏液癌、卵巢癌、鼻咽未分化癌、睾丸精原細胞瘤和子宮癌。
原發性腫瘤的轉移可分為兩類：同步(synchronus)和異時(metachronus)。同步–腫瘤與甲狀腺轉移同時檢測到，異時–甲狀腺轉移在首次發現NTM後的某個時間發現。甲狀腺轉移可能在初次診斷及治療NTM後間隔數十年出現，這使得甲狀腺轉移的診斷更加困難。近期文獻揭露，前腸神經內分泌癌的初始診斷至甲狀腺轉移，間隔時間最長達21年(10)，脂肪肉瘤轉移至甲狀腺則是在初次診斷後可在二十多年後發生(11)。文獻回顧，異時性轉移，原發腫瘤至甲狀腺轉移的平均間隔為69.9個月(5.8年)，中位數為53個月或4.4年。根據Chung等人2012年於甲狀腺轉移的發現，檢查出原發性惡性腫瘤的診斷與甲狀腺轉移同步出現，其中最常見的是腎細胞癌(12)。
病人從診斷NTM到發現甲狀腺轉移，肉瘤間隔時間最長(平均75個月)，肺癌最短(平均4.5個月)。Chung等人2012年的報導顯示，腎細胞癌從發現NTM到甲狀腺轉移，平均間隔時間68個月、乳腺癌48.2個月、直腸癌41.5個月、惡性黑色素瘤20.9個月(12)。
多數文獻並沒有說明甲狀腺轉移病人的甲狀腺功能，但大多數病人甲狀腺功能正常。當甲狀腺功能減退時，與甲狀腺被惡性腫瘤大量浸潤有關(13)；當甲狀腺毒症發生時，很可能是由於腫瘤栓塞對甲狀腺造成損傷導致激素外洩至血液中(8)。
甲狀腺轉移的表現和診斷
大多數病人出現臨床症狀，例如新的或增大的甲狀腺結節、甲狀腺腫大、頸部腫脹、吞嚥困難、發音困難及咳嗽等少數病人可見。甲狀腺迅速增大、呼吸功能受損，偶爾需要緊急甲狀腺切除術或緊急氣管切開術。病人在例行體檢過程中被確診為新的甲狀腺結節或甲狀腺腫大。因其他適應症進行甲狀腺切除術，標本的組織學檢查顯
示，腺體內有轉移性癌症沉積物(14,15)。有些病人則是在篩檢偶然發現甲狀腺轉移，例如篩檢或分期的正子掃描(PET)、電腦斷層掃描(CT)及頸部超音波。
細針穿刺(fine-needle aspiration biopsy, FNAB)診斷甲狀腺轉移
FNAB是甲狀腺病理診斷的重要且有用的工具，包括甲狀腺惡性轉移的診斷，但FNAB無法在所有情況下做出明確的診斷。FNAB診斷在一項研究中報告，有1名病人在確定診斷之前重複FNAB多達 5次。
根據Chung等人2012年的文獻報導顯示，FNAB或甲狀腺轉移未能做出正確診斷最常見NTM的是食道癌(50%)、子宮頸癌(33%)、腎
細胞癌(28.5%)及惡性黑色素瘤(20%)。甲狀腺FNAB通常可提供正確診斷率的NTM為乳腺癌(94.7%)、肺癌(90.1%)、結腸直腸癌(88.5%)及肉瘤(87.5%)。食道鱗狀上皮癌的甲狀腺轉移特別難經由FNAB診斷，一份報告描述1名患有食道癌並轉移到甲狀腺的病人，該病人被誤診為原發性甲狀腺鱗狀細胞癌(12)。
免疫組織化學(IHC)通常能區分出原發性甲狀腺惡性腫瘤或續發性惡性腫瘤，於使用甲狀腺球蛋白抗體染色時特別有用(16)。甲狀腺腫塊的免疫染色，對已知有惡性腫瘤病史的病人尤為重要，特別是傳統組織病理學不明確時。可根據病人已知的惡性腫瘤為IHC選擇合適的抗體，尤其當病人出現隱匿性惡性腫瘤時，對於IHC抗體選
擇更具意義，能有效分析甲狀腺轉移可能外，並有助於發現隱匿性腫瘤。
罕見病例報告
37歲女性病人，10年前因牙科檢查時偶然發現右側舌底腹側腫塊而入院治療，她的過往病史包括右側甲狀腺腫大約在20歲時做過右側甲狀腺切除術。住院經過全面檢查後，診斷出舌口底部小囊狀軟組織肉瘤，病人接受腫瘤廣泛切除和舌骨上頸部清創術，運用ALT(大腿前外側)游離皮瓣重建，病理報告顯示，側緣腫瘤殘存，分期為pT2N0M0。術後輔助治療進行6個週期的化療和放射治療(6600 cGy)。後遺症僅有流質飲食期間舌頭右側腫脹和不適外，恢復得很順利。然而，在治療後的6個多月期間，仍出現味覺喪失、口乾和口齒不清等問題。
2019年，雙側肺部出現多處腫塊並伴有左側胸腔積液，胸腔超音波引導下抽液檢體顯示轉移性小囊狀軟組織肉瘤，後續進行一系列化療治療。截至目前，病人已接受4個週期的環磷酰胺(cyclophosphamide)、長春新鹼(vincristine)、多柔比星(doxorubicin)和達卡巴嗪(dacarbazine, CYVADIC)，額外口服帕唑帕尼(pazopani)兩年，6個週期的異環磷酰胺加卡鉑(ifosfamide
plus carboplatin)，2個週期的順鉑加依托泊苷(cisplatin plus etoposide)以及4個週期的高劑量甲氨蝶呤 (methotrexate, HDMTX)。然而，病人卻發現左側小腦有3.7公分和右側乳房3.4公分大小的轉移瘤，病人在2021年進行左側枕下開顱手術切除腫瘤以及輔助放射治療(4600 cGy)，並且進行姑息性轉移瘤切除術切除右側乳房。自2022年7月以來，該病人一直接受抗PDL1藥物(Nivolumab)的免疫治療。
在2022年5月，病人主訴左頸部出現實質腫塊，但沒有任何壓痛，於短短5個月內出現吞嚥困難和腫瘤快速進展，超音波顯示左側甲狀腺上有約5.2公分大小的不均勻低迴聲及高迴聲結節並伴有囊性病變、鈣化和豐富血液供應(圖1A)。病人接受甲狀腺病變超音波引導的細針穿刺，細胞學報告存在非甲狀腺來源的大量大上皮樣惡性
腫瘤細胞， 頸部CT顯示左側甲狀腺窩處有一個4.5×4.2 cm2的低密度病灶。CT掃描後1個月內，頸部和甲狀腺MRI檢測到沿左側甲狀腺窩軸線大小約5.5 cm的異質性增強病灶(圖1B)。PET/CT掃描報告顯示，F-18 FDG與甲狀腺(SUV-max：3.7/h，圖1C)和雙側肺部腫瘤(SUV-max：9.6/h)顯影一致。生化檢驗，甲狀腺生物指數包括三碘甲狀腺素(T3)(91.4 ng/dL)、甲狀腺素(T4)(8.56 µg/dL)、促甲狀腺激素(TSH)(3.226 µIU/mL)、游離甲狀腺素(0.89 ng/dL)、甲狀腺球蛋白(38.2 ng/mL)、抗甲狀腺球蛋白抗體(<3.00 IU/mL)和抗TPO(抗甲狀腺過氧化物酶)抗體(<3.00 IU/mL)均在甲狀腺功能正常的參考數值範圍內。鑑於化療耐藥性和快速生長，病人接受左側甲狀腺全切除術，手術標本呈橢圓形，重40gm，大小為6.5×4.5×4 cm3，切面呈實心，淺棕褐色，伴有出血區域(圖2A)。組織病理比較與原發腫瘤與轉移性小囊狀軟組織肉瘤的組織，顯微鏡標本顯示
甲狀腺組織含有小囊狀軟組織，內襯的上皮樣細胞，細胞質豐富，大的細胞突出到管腔內，也可以看到細胞群(圖2B-D)漂浮在管腔中，雖然可見淋巴及血管侵犯，但切緣完全切除無腫瘤侵犯。術後恢復順利，病人術前頻繁的咳嗽伴吞嚥困難的症狀明顯好轉，病人持續在門診追蹤，並在血液腫瘤科繼續接受化療加免疫治療，生活品質改善。
圖1、術前檢查特徵：(A)超音波顯示左側甲狀腺上有約5.2公分大小的不均勻低迴聲及高迴聲結節並伴有囊性病變、鈣化和豐富血液供應；(B)頸部和甲狀腺MRI檢測到沿左側甲狀腺窩軸線大小約5.5cm的異質性增強病灶；(C)PET/CT掃描報告顯示，F-18 FDG與甲狀腺(SUVmax: 3.7/h)。
圖2、檢體外觀與其顯微組織特徵：(A)手術標本呈橢圓形，重40g，大小為6.5×4.5×4 cm3，切面呈實心，淺棕褐色，伴有出血區域；(B)組織病理比較與原發腫瘤與轉移性小囊狀軟組織肉瘤的組織，顯微鏡標本顯示甲狀腺組織含有小囊狀軟組織，雖然可見淋巴及血管侵犯，但切緣完全切除無腫瘤侵犯(放大倍率20X)；(C)放大倍率200X；(D)具有內襯的上皮樣細胞環繞成小囊狀的結構，其細胞質豐富，大的細胞突出到囊狀管腔內，也可以看到細胞群漂浮在管腔中，放大倍率400X。
討 論
在原發性腫瘤診斷後，檢測出甲狀腺轉移的時間長短不一，但通常這個時間相對較長。然而，對於肺癌和黑色素瘤病人來說，從原發腫瘤診斷到甲狀腺轉移的時間間隔往往較短，這可能與這些腫瘤的高侵襲性有關。過去的文獻曾指出，甲狀腺轉移通常發生在病情廣泛轉移的階段或與廣泛轉移同時出現(9) 。但根據近期的文獻回顧，僅有40.3%的案例顯示甲狀腺轉移。因此，對於僅有甲狀腺結節且有甲狀腺外惡性腫瘤病史的病人，醫生應當考慮甲狀腺外轉移的可能性(17)。
雖然甲狀腺轉移可能與不良的預後相關聯，但也有研究認為，如果能早期發現並進行積極的手術和藥物治療，可能會對一小部分病人的存活率產生正面影響(5)。一項研究發現，相較於沒有甲狀腺轉移的癌症病人，有甲狀腺轉移的病人的存活時間並無顯著差異。這表明，從非典型轉移（NTM）轉移到甲狀腺的病人的臨床進程，主要取決於疾病轉移的程度和原發腫瘤的期別，而非單純的甲狀腺轉移本身(8)。至於手術對存活時間的影響，文獻中的報告存在分歧。雖然甲狀腺切除術對於NTM病人的益處仍不明確，但對於腫瘤僅局限於甲狀腺一側葉的病人而言，單側甲狀腺切除術可能是一個可行的選擇，因為它可能完成腫瘤的切除，並有較低的復發率。
NTM轉移至甲狀腺的案例相對罕見。根據報導，在所有因疑似甲狀腺癌接受手術的病人中，只有約1.4%至3%的病例是因為癌症轉移所致(12)，且女性似乎更容易出現NTM轉移到甲狀腺的情況。一般來說，甲狀腺的轉移性病灶通常體積較小，呈現為單一病灶，無症狀，且難以檢測。然而，在某些病例中，病人可能會出現顯著的症狀，如頸部可觸及的腫塊、聲音嘶啞、吞嚥困難，甚至出現哮鳴。
早期研究並未將肉瘤列為常見於甲狀腺的惡性腫瘤，但最近的研究顯示，肉瘤的實際發生率可能被低估50%(18)。在過去十年間，報告的肉瘤病例數量較近年來的為多，這可能與世界衛生組織最近對診斷標準和軟組織肉瘤分類的修訂有關(19)。此外，現代診斷技術的進步、放射治療的普及和對此疾病認識的提高，可能是肉瘤病例數量超過先前報告的原因。最新的研究指出，肉瘤轉移到甲狀腺的比例實際上高於先前的報告，這可能與近年來肉瘤病例的激增有關(12)。在臨床研究中，腎細胞癌是最常見的NTM，有時也能檢測到肺癌、結腸直腸癌、黑色素瘤和乳腺癌(12)。小囊狀軟組織肉瘤是一種極為罕見的癌症，只佔所有軟組織腫瘤的1%。儘管ASPS表現出相對惰性的臨床病程，但大約60-70%的病例在明確診斷時已有遠處轉移(20)。ASPS最常見的轉移部位包括肺、腦和骨骼，廣泛的轉移導致預後不佳。在我們的病例中，除了甲狀腺外，轉移還發生在肺、腦和乳腺，從初步診斷為ASPS到發現肺轉移的間隔時間為7年。值得注意的是，這位肉瘤病人從原發性腫瘤診斷到甲狀腺轉移的時間超過了肉瘤轉移的最長間隔時間(平均75個月)(12)。隨著醫學的進步，像我們這位病人一樣，儘管經歷了多次手術，肉瘤病人的整體存活率有了明顯提升。我們的病人從最初被診斷為原發性舌部ASPS到轉移至甲狀腺的間隔時間長達10年，超過了平均
生存時間，大多數經歷甲狀腺轉移性疾病進展的病人，包括我們的病例在內，甲狀腺功能保持正常，即使大體標本的切面顯示甲狀腺幾乎被惡性腫瘤侵襲，顯微鏡標本顯示僅剩少量甲狀腺組織，這位病人的甲狀腺功能依然正常，甲狀腺球蛋白、抗甲狀腺球蛋白抗體和抗TPO抗體濃度也在正常範圍內。
結 語
我們報告一例罕見的伴有甲狀腺轉移的ASPS病例，這位病人的特點是甲狀腺功能保持正常，並對化療表現出耐藥性。這次甲狀腺轉移發生在原發腫瘤診斷後的10年，這期間病人也經歷肺、腦和乳腺的轉移。儘管情況複雜，病人後來接受多模式治療，包括症狀緩解和改善外觀的手術，這些治療手段最終達到合理的治療效果。
參考文獻
- Folpe AL, Deyrup AT: Alveolar soft-part sarcoma: A review and update. J Clin Pathol 2006; 59: 1127-1132.
- Cho YJ, Kim JY: Alveolar soft part sarcoma: Clinical presentation, treatment and outcome in a series of 19 patients. Clin Orthop Surg 2014; 6: 80-86.
- Wang H, Jacobson A, Harmon DC, et al.: Prognostic factors in alveolar soft part sarcoma: A SEER analysis. J Surg Oncol 2016; 113: 581-586.
- Willis RA: Metastatic tumours in the thyreoid gland. Am J Pathol 1931; 7: 187-208.
- Nakhjavani MK, Gharib H, Goellner JR, et al.: Metastasis to the thyroid gland. A report of 43 cases. Cancer 1997; 79: 574-578.
- Cichoń S, Anielski R, Konturek A, et al.: Metastases to the thyroid gland: Seventeen cases operated on in a single clinical center. Langenbecks Arch Surg 2006; 391: 581-587.
- Mirallié E, Rigaud J, Mathonnet M, et al.: Management and prognosis of metastases to the thyroid gland. J Am Coll Surg 2005; 200: 203-207.
- Papi G, Fadda G, Corsello SM, et al.: Metastases to the thyroid gland: prevalence, clinicopathological aspects and prognosis: A 10-year experience. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 66: 565-571.
- Wood K, Vini L, Harmer C: Metastases to the thyroid gland: The Royal Marsden experience. Eur J Surg Oncol 2004; 30: 583-588.
- Mattavelli F, Collini P, Pizzi N, et al.: Thyroid cancer study group of INT Milan. Thyroid as a target of metastases. A case of foregut neuroendocrine carcinoma with multiple abdominal metastases and a thyroid localization after 21 years. Tumori
2008; 94: 110-113. - Brandwein-Gensler M, Urken M, Wang B: Collision tumor of the thyroid: A case report of metastatic liposarcoma plus papillary thyroid carcinoma. Head Neck 2004; 26: 637-641.
- Chung AY, Tran TB, Brumund KT, et al.: Metastases to the thyroid: A review of the literature from the last decade. Thyroid 2012; 22: 258-268.
- Shimaoka K, Sokal JE, Pickren JW: Metastatic neoplasms in the thyroid gland. Pathological and clinical findings. Cancer 1962; 15: 557-565.
- Fadare O, Parkash V, Fiedler PN, et al.: Tumor to-tumor metastasis to a thyroid follicular adenoma as the initial presentation of a colonic adenocarcinoma. Pathol Int 2005; 55: 574-579.
- Dionigi G, Uccella S, Gandolfo M, et al.: Solitary intrathyroidal metastasis of renal clear cell carcinoma in a toxic substernal multinodular goiter. Thyroid Res 2008; 1: 6.
- Duggal NM, Horattas MC: Metastatic renal cell carcinoma to the thyroid gland. Endocr Pract 2008; 14: 1040-1046.
- Hacker U, Lenz G, Brehm G, et al.: Metastasis of a rectal adenocarcinoma to the thyroid gland: Diagnostic and therapeutic implications. Anticancer Res 2003; 23: 4973-4976.
- McCabe DP, Farrar WB, Petkov TM, et al.: Clinical and pathologic correlations in disease metastatic to the thyroid gland. Am J Surg 1985; 150: 519-523.
- Fletcher CDM, Unni KK, Mertens F (eds.): World Health Organization classification of tumours: Pathology and genetics of tumours of soft tissue and bone, 3rd Ed, Lyon, IARC Press, 2002.
- Asano Y, Kashiwagi S, Takada K, et al.: Alveolar soft part sarcoma metastatic to the breast: A case report. BMC Surg 2019; 19: 30.