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孤立性肺結節

孤立性肺結節定義為直徑  < 3 cm  的離散病灶,完全被肺實質包圍(即不觸及肺門、縱隔或胸膜)並且沒有相關的肺不張或胸腔積液。

孤立性肺結節通常是在因其他原因進行  CT  或胸部  X  光檢查時或在肺癌篩檢期間偶然發現的。由乳頭陰影、疣、皮膚結節和骨骼異常引起的非肺部軟組織密度在胸部  X  線片上常常與結節混淆。

孤立性肺結節的病因

雖然癌症通常是主要關注點,但孤立性肺結節的病因有很多(見孤立性肺結節的一些病因)。 其中,最常見的因年齡和風險因素而異,但通常包括

  • 肉芽腫
  • 肺炎
  • 支氣管囊腫

孤立性肺結節的評估

評估的主要目標是檢測癌症和活動性感染。

孤立性肺結節的一些病因

原因舉例
惡性原因*
原發性肺癌腺癌
小細胞癌
轉移癌乳腺癌
黑色素瘤
結腸癌
頭頸癌
腎癌
睾丸癌
肉瘤
非惡性原因
自身免疫性疾病韋格納肉芽腫
類風濕結節
良性腫瘤纖維瘤
錯構瘤
脂肪瘤
肉芽腫感染非典型分枝桿菌感染
芽生菌病
球孢子菌病
隱球菌病
組織胞漿菌病
結核病 (TB)
感染蛔蟲病
麴霉病
細菌性膿腫
血絲蟲病(犬心絲蟲感染)
棘球蚴囊腫
耶氏肺孢子蟲
肺血管異常海綿狀血管瘤
血管瘤
肺動靜脈畸形
肺毛細血管擴張症
其它澱粉樣變性
支氣管囊腫
血腫
肺內淋巴結
積液
黏液嵌塞
圓形肺不張
* 惡性原因的可能性隨著年齡的增長而增加。

病史

病史可能會揭示提示孤立性肺結節的惡性和非惡性原因的信息,包括

  • 當前或過去吸煙
  • 癌症或自身免疫性疾病史
  • 癌症的職業危險因素(例如,接觸石棉、氯乙烯、氡)
  • 前往或居住在地方性真菌病或結核病 (TB) 高發地區
  • 機會性感染的危險因素(如 HIV、免疫缺陷)

年齡較大、吸煙和癌症病史都會增加患癌症的可能性,並與結節直徑一起用於估計癌症的似然比。

身體檢查

徹底的體格檢查可能會發現提示肺結節病因的發現(例如,乳房腫塊或提示癌症的皮膚損傷),但不能確定病因。

測試

初步檢查的目的是評估孤立性肺結節的惡性潛能,第一步是檢查胸部 X 光,然後通常是 CT。

影像學特徵有助於確定孤立性肺結節的惡性潛能:

  • 生長率是通過與之前的胸部 X 光檢查或 CT(如果有)進行比較來確定的, ≥ 2 年未擴大的病變提示良性病因,體積倍增時間為 21 至 400 天的腫瘤很可能是惡性的。
  • 鈣化提示良性疾病,特別是如果它位於中心(結核瘤、組織胞漿菌瘤)、同心(治癒的組織胞漿菌病)或呈爆米花狀(錯構瘤)。
  • 毛刺狀或不規則(扇形)的邊緣更能表明癌症。
  • 直徑 1.5 厘米強烈提示良性病因,直徑 > 5.3 cm 強烈提示癌症。然而,非惡性異常包括肺膿腫、肉芽腫性多血管炎和包蟲囊腫。
  • 位於上葉的位置具有更高的惡性腫瘤風險。

這些特徵有時在原始 X  光上很明顯,但通常需要  CT。CT  還可以區分肺部和胸膜的射線不透性,CT  檢測癌症的靈敏度為 70%,特異性為 60%。

孤立性肺結節診斷的主要依據是間隔成像,具體的影像學建議取決於結節的大小以及結節是毛玻璃樣、半實性還是實性,以及個體風險因素(重度吸煙史、接觸石棉、肺癌家族史、高齡)。

PET (正子)  掃描可以幫助區分癌性和良性結節,PET  最常用於對癌變概率為中等或高的結節進行成像,它對檢測癌症具有  > 90%  的靈敏度和約  78%  的特異性。 PET  活動由 F‐2‐deoxy‐2‐fluoro‐D‐glucose (FDG)  的標準化攝取值  (SUV)  量化,SUV  >2.5  提示癌症,而  SUV  <  2.5  的結節更可能是良性的。然而,假陽性和假陰性結果都會發生,如果結節  < 8 mm,假陰性結果的可能性更大。假陰性  PET  掃描可能是由代謝不活躍的腫瘤引起的,而假陽性結果可能發生在各種感染性和炎症性疾病中。

當歷史信息提示感染性病因(例如,結核病、球孢子菌病)作為可能的診斷時,培養可能有用。

侵入性測試選項包括

  • CT 或超聲引導的經胸針吸活檢
  • 軟式支氣管鏡支氣管鏡
  • 手術活檢

雖然癌症可以通過活組織檢查來診斷,但最終的治療方法是切除,因此具有可切除病灶的癌症可能性高的病人應該進行手術切除。然而,支氣管鏡支氣管內超聲引導的縱隔淋巴結活檢越來越多地被使用,並且被一些專家推薦為一種侵入性較小的方法,用於在手術切除結節之前診斷和分期肺癌。

經胸針吸最適用於外周病變,如果強烈考慮感染性病因,則特別有用,因為使用經胸方法而不是支氣管鏡檢查可避免標本被上呼吸道生物污染的可能性,經胸針吸活檢的主要缺點是發生氣胸的風險約為 10%。

軟式支氣管鏡檢查允許進行支氣管內清洗、刷洗、針吸和經支氣管活檢。較大、位置較中心的病灶的產量較高,但經驗豐富的操作員使用專門設計的薄鏡可以成功活檢直徑  <  1  厘米的周邊病灶。如果這些侵入性較小的方法無法接近結節,則需要進行開放式手術活檢。

孤立性肺結節的治療

  • 有時手術
  • 有時觀察

如果對癌症的懷疑很低,病灶很小(< 1 cm),或者病人拒絕或不適合手術干預,則使用連續  CT  掃描進行觀察是合理的。後續  CT  掃描的時間和持續時間主要基於結節的大小、數量和形態(參見鏈接  2017  年  Fleischer  Society  Guidelines  for  Management of Incidential Pulmonary Nodules Detected on CT Images)。影響監測頻率的其他因素包括結節的位置、CT  掃描中肺氣腫或纖維化的存在、年齡、性別、種族、家族史和吸煙史。

當癌症是最可能的原因或非惡性原因不太可能時,病人應該接受切除術,除非由於肺功能不佳、合併症或拒絕同意而禁忌手術。

CT 圖像上檢測到的偶發肺結節管理指南:來自 Fleischner Society
2017

抽象的

2005 年發布了 Fleischner 協會實性結節管理指南,2013 年發布了單獨的亞實性結節指南,從那時起,新的信息不斷湧現,因此對準則進行了修訂,以反映當前對結節管理的看法。修訂後的指南包含了幾項實質性變化,反映了當前對小結節管理的看法。常規追蹤的最小閾值大小已經增加,建議的追蹤間隔現在以範圍而不是精確的時間段給出,以使放射科醫生、臨床醫生和病人有更大的自由裁量權,以適應個體風險因素和偏好。實性和亞實性結節的指南已合併在一個簡化的表格中,並且包含了針對多發結節的具體建議。這些指南代表了 Fleischner 學會的共識,因此,它們包含了一個多學科國際小組的意見,該小組由胸部放射科醫師、肺腔科醫師、外科醫生、病理學家和其他專家組成,Fleischner Society 發
布的先前指南的變化是基於新數據和積累的經驗。

介紹

這些針對偶然發現的肺結節的修訂建議包含了 Fleischner Society 對實性或亞實性結節管理的原始指南的幾項更改,這些建議的目的是減少不必要的後續檢查的次數,同時為放射科醫生、臨床醫生和病人提供更大的自由裁量權來做出管理決策。因此,對於許多情況,給出了後續電腦斷層掃描 (CT) 的時間範圍而不是特定間隔,做出這一改變是因為認識到決定風險的多種因素不能輕易納入匯總表,以及病人偏好更積極或更保守管理的重要作用。儘管我們已經考慮了來自國家肺部篩檢試驗 (NLST) 、 Nederlans‐Leuvens Longkanker Screenings Onderzoek (NELSON)、國際早期肺癌行動計劃 (iELCAP)、泛加拿大肺癌早期檢測研究 (PanCan) 的新數據 和不列顛哥倫比亞省癌症機構 (BCCA) 的癌症篩檢試驗,所有這些試驗都支持對小結節使用較不積極的管理,我們認識到篩檢計劃已經定義了協議來教育候選人潛在風險和持續監測的必要性,確定的結節代表一個獨立的人群,需要更多樣化的臨床管理方法。

這些建議是指在至少 35 歲的成年病人中偶然遇到的 CT 檢測到的肺結節,已經發布了單獨的肺癌篩檢指南,例如美國放射學會 (ACR) 的指南,我們支持在解釋 CT 篩檢結果時使用這些指南,為具有多個實性和亞實性結節的病人提供了具體建議,並解決了其他幾種常見的臨床情況。

這些指南不適用於有轉移風險的已知原發性癌症病人,也不適用於有感染風險的免疫功能低下病人。在這些病人中,治療應根據具體的臨床情況而定。此外,由於肺癌在兒童和 35 歲以下的成人中很少見,因此這些指南不適用於此類病人。當在年輕病人中遇到偶發結節時,應根據具體情況做出處理決定,醫生應認識到感染原因比癌症更有可能,並且應盡量減少連續 CT 的使用,大多數小於 1 厘米的結節在胸片上是看不到的。然而,對於清晰可見且被認為風險較低的較大實性結節,採用 X 線攝影而不是 CT 進行追蹤可能更合適,以利用較低的成本和較低的輻射暴露。

表中總結了我們的建議。 隨後使用美國胸科醫師學會臨床指南中的證據分級建議對每項建議進行分級評級 (9)。 基於多學科團隊的共識和對文獻的系統回顧,對每項建議的基本原理提供了額外的解釋,其詳細信息包含在附錄 E1 [在線] 中。推薦追蹤的最小閾值大小是基於結節中大約 1% 或更高的估計癌症風險。 這個標準必然是任意的,我們認識到在某些環境中可能認為更高的閾值是合適的,並且這個閾值最終將取決於社會和經濟因素。 還介紹了關於使用這些建議的技術方面的幾個一般性考慮。 最後,在附錄 E1(在線)中,給出了有關方法和風險因素的附加信息。

表  Fleischner Society 2017  成人偶發肺結節管理指南

A:實性結節* 
結節類型大小評論
<6mm
(<100mm3)
<6‐8mm
(100‐250mm3)
>8mm
(>250mm3)
單一
低風險†無常規追蹤6‐12 個月 CT,然後考慮 18‐24 個月 CT考慮在 3 個月時進行 CT、PET/CT 或組織取樣<6mm 的結節不需要對低風險患者進行常規追蹤(建議 1A)。
高風險†12 個月可選 CT6‐12 個月 CT,然後 18‐24 個月 CT考慮在 3 個月時進行 CT、PET/CT 或組織取樣某些具有可疑結節形態、上葉位置或兩者的高危患者可能需要進行 12 個月的追蹤(建議 1A)。
多重
低風險† 無常規追蹤3‐6 個月 CT,然後考慮 18‐24 個月 CT3‐6 個月 CT,然後考慮 18‐24 個月 CT使用最可疑的結節作為管理指南。追蹤間隔可能因大小和風險而異(建議  2A)
高風險†12 個月可選 CT3‐6 個月 CT,然後 18‐24 個月 CT3‐6 個月 CT,然後 18‐24 個月 CT使用最可疑的結節作為管理指南。追蹤間隔可能因大小和風險而異(建議 2A)。
B:亞實性結節*
結節類型大小評論
<6mm
(<100mm3) 
≧6mm
(>100mm3)
單一
毛玻璃無常規追蹤6‐12 個月時進行 CT 以確認持續性,然後每 2 年進行一次 CT,直到 5 年。對於小於  6mm  的某些可疑結節,考慮在 2 年和 4 年時進行追蹤。如果出現實性成分或生長,考慮切除。(建議 2A)
部分固體無常規追蹤3‐6 個月時進行 CT 以確認持久性。如果無變化且實性成分仍 <6mm,則應每年進行一次 CT,持續 5 年。在實踐中,部分實性結節直到 >=6mm 才能被定義為部分實性結節,而<6mm  的結節通常不需要追蹤。實性成分 >=6mm  的持久性部分實性結節應被視為高度可疑(建議 4A‐4C)。
多重3‐6 個月 CT。如果穩定,考慮在 2 年和 4 年時進行 CT。3‐6 個月 CT。基於最可疑結節的後續管理。多個<6mm 的純毛玻璃結節通常是良性的,但考慮對選定的高危患者進行 2 年和 4 年的追蹤(建議 5A)。
注意:這些建議不適用於肺癌篩檢、免疫抑制病人或已知原發性癌症的病人。 *尺寸為長軸和短軸的平均值,四捨五入到最接近的毫米。†考慮所有相關的風險因素。

管理偶然發現的肺結節的建議

一般建議

成人胸部的所有 CT 掃描都應使用連續的薄切片(≤1.5 毫米,通常為 1.0 毫米)進行重建和存檔,以便能夠準確描述和測量小肺結節,以及離軸(冠狀和矢狀)的常規採集和存檔,強烈推薦重建系列(1A 級:強烈推薦,高質量證據)。

使用厚切片會增加體積平均,這有效地排除了小結節的準確結節特徵,關於部分實體形態和脂肪或鈣含量,這會影響管理(圖 1‐3)。冠狀和矢狀序列有助於區分結節和疤痕(圖 4)。該建議不限於專門為結節評估或肺癌篩檢而進行的檢查,因為任何成年病人都可能偶然遇到肺結節。如果初始檢查是用厚切片進行的,則應考慮將連續薄切片的短期後續檢查作為未來比較的基線。

圖 1a:(a) 肺視窗和 (b) 軟組織視窗 1 毫米橫向 CT 切片顯示邊緣光滑的實性結節(箭頭),內部脂肪和鈣化,與錯構瘤一致。對於此類發現,不建議進行進一步的 CT 追蹤。

圖 1b:(a) 肺視窗和 (b) 軟組織視窗 1 mm 橫向 CT 切片顯示邊緣光滑的實性結節(箭頭),內部脂肪和鈣化,與錯構瘤一致。對於此類發現,不建議進行進一步的 CT 追蹤。

圖 2a:(a) CT 圖像顯示邊緣光滑的實性結節,中央鈣化,典型的已癒合肉芽腫。不建議對此類結節進行進一步的 CT 追蹤。(b) CT 圖像顯示邊緣光滑的實性結節伴層狀鈣化,典型的已癒合肉芽腫。對於此類發現,不建議進行進一步的 CT 追蹤。

圖 2b:(a) CT 圖像顯示邊緣光滑的實性結節,中央鈣化,典型的已癒合肉芽腫。不建議對此類結節進行進一步的 CT 追蹤。(b) CT 圖像顯示邊緣光滑的實性結節伴層狀鈣化,典型的已癒合肉芽腫。對於此類發現,不建議進行進一步的 CT 追蹤。

圖 3a:(a) 5 毫米 CT 橫切面顯示左下葉(箭頭)有明顯純毛玻璃結節。(b) 與 a 同一水平的 1 mm CT 橫切面顯示這是一個可疑的部分實性結節,伴有囊性成分(箭頭)。

圖 3b:(a) 5‐mm CT 橫切面顯示左下葉(箭頭)有明顯純毛玻璃結節。(b) 與 a 同一水平的 1 mm CT 橫切面顯示這是一個可疑的部分實性結節,伴有囊性成分(箭頭)。

圖 4a:(a) 橫向 1 毫米 CT 切片顯示與小裂隙相鄰的結節狀陰影(箭頭)。(b) 冠狀重建 CT 圖像顯示不透明是良性線性瘢痕或淋巴組織(箭頭)。

圖 4b:(a) 1‐mm CT 橫切面顯示靠近小裂隙的結節狀陰影(箭頭)。(b) 冠狀重建 CT 圖像顯示不透明是良性線性瘢痕或淋巴組織(箭頭)。

為追踪肺結節而進行的胸部  CT  檢查應使用低輻射技術(1A  級:強烈推薦,高質量證據)。考慮到後續  CT  檢查的頻率,減少輻射劑量的技術尤為重要。我們建議根據體質調整暴露因素,目標是使標準體型病人(身高  170 cm;體重  70 kg)的體積  CT  劑量指數(或  CTDIvol)不超過  3  mGy,按照  ACR  對篩檢  CT  的建議。

可以使用多種劑量減少技術,包括劑量調製和迭代重建。重要的是,使用類似的技術來執行後續檢查以最大程度地減少掃描間變異性,切片厚度和重建過濾器是這方面最重要的參數。

對於這些指南,手動結節測量應基於長軸和短軸直徑的平均值,兩者都應在相同的橫向、冠狀或矢狀重建圖像上獲得,顯示最大尺寸的圖像是應該使用的圖像。應使用電子卡尺或半自動方法進行測量,並應記錄到最接近的整數毫米(1C  級;強烈推薦,低質量或極低質量證據)。

儘管一些篩檢試驗使用橫切面上結節的最大直徑來估計大小,但其他試驗 (iELCAP)  使用肺視窗測量的長軸和短軸直徑的平均值,用於估計惡性腫瘤的預測模型使用平均直徑比使用最大橫向直徑產生更好的結果。Fleischner  Society  自 2005  年起就推薦使用平均直徑,因為長軸和短軸的平均值更準確地反映了三維腫瘤體積。對於較大的結節和大於  10 mm  的腫塊,通常記錄長軸和短軸尺寸是合適的,長軸尺寸用於確定肺癌分期中的  T  因子,並作為腫瘤反應的標準到治療。測量值應四捨五入到最接近的毫米,不推薦分數毫米測量,因為使用它們意味著比實際所能達到的精度更高。因此,尺寸閾值(<6  毫米)對應於這些指南中  5  毫米或更小的四捨五入測量值。作為手動線性測量的替代方法,可以使用自動或半自動體積測量,它們具有比手動技術更可重複的優點。100  和  250 mm3 的體積閾值用於體積測定,而不是用於線性測量的  6  和  8  毫米閾值。 然而,容積法在很大程度上取決於所使用的特定軟件。因此,應使用相同的軟件版本進行體積測量以評估結節生長。關於結節測量的更全面的建議,包括對技術和觀察者相關因素的全面討論,將在  Fleischner  協會目前正在準備的另一份白皮書中提供。

只要有可用的影像學檢查,就應始終對其進行審查,以確定可能的生長或穩定性(1A  級;強烈推薦,高質量證據),比較應包括最早的可用研究和更新的研究。請注意,掃描技術的差異,例如對先前成像使用厚切片,可能會降低比較的準確性,尤其是對於小結節,因此常規使用連續的薄片重建和存檔很重要。

實體肺結節的建議

推薦  1:單個實性非鈣化結節。於  6  毫米的實性結節(那些  5  毫米或更小的結節)不需要對低風險病人進行常規追蹤(1C  級;強烈推薦,低質量或極低質量證據),關於低臨床風險情況下小結節的癌症概率的直接證據很少。然而,有大量證據表明當前吸煙者或最近戒菸的人以及在肺癌篩檢項目中接受過研究的人患癌症的風險。眾所周知,從不吸煙的病人和年輕病人患癌症的風險要低得多,在美國,與重度吸煙者相比,實性結節的相對風險約為  0.15。鑑於高風險病人小於  6  毫米的實性結節的平均癌症風險低於  1%,假設低臨床風險病人的風險更低是合理的。這一建議與我們從常規  CT  追蹤中排除癌症風險低於  1%  的結節的政策一致。

小於  6  mm  的實性結節不需要對所有具有高臨床風險的病人進行常規追蹤,然而一些小於  6  毫米且形態可疑、位於上葉或兩者兼而有之的結節可能需要在  12  個月時進行追蹤(2A  級;弱推薦,高質量證據)。這些修訂後的指南將實性結節常規追蹤的大小閾值提高到  6 mm。這一變化基於幾項篩檢試驗的支持數據,這些試驗表明小於  6  毫米的結節患癌症的風險遠低於  1%,即使在高風險病人中也是如此。另一方面,可疑的形態、上葉位置或兩者都有可能將癌症風險增加到 1%–5%  的範圍內。因此,可考慮在  12  個月後進行追蹤,具體取決於合併症和病人偏好。在這種情況下不建議進行早期追蹤,因為經驗表明,這種小結節如果是惡性的,很少會在  12  個月內進展,而短期追蹤檢查顯示沒有明顯變化可能會提供錯誤的保證。對於一些技術上初始掃描結果不理想的病人,可能會例外,以獲得高質量的基線研究以供未來比較,或者可能因短期穩定性證據而放心的神經質病人。

對於臨床風險低的病人,對於  6‐8  mm  的孤立性非鈣化實性結節,建議根據大小、形態和病人偏好在  6‐12  個月時進行初始追蹤(1C  級:強烈推薦,低或極低)-質量證據)。在許多情況下,一次後續檢查就足夠了。如果形態可疑或穩定性不確定,可在  6‐12  個月後進行額外研究。此類惡性腫瘤的風險非常低,並非所有實性結節都需要傳統的  2  年追蹤。2  年追蹤的建議是基於較厚的  CT  切片或胸片的早期研究,並且是在認識到實性和亞實性結節之間的重要差異之前提出的。

雖然據報導一些實體癌生長非常緩慢,倍增時間超過  700  天,並且長達  2  年都無法清楚地顯示出生長,但這些報告也是基於對較厚切片  CT  圖像的分析和對硬質合金的評估。最近的研究證實了  2  年穩定性在實性結節良性評估中的可靠性,根據風險因素、結節形態和測量的準確性,對選定的受試者進行更短或更長時間的追蹤可能是合適的。因此,如果結節可準確測量且明確穩定,我們建議在  12‐18  個月時選擇性地停止對邊界清楚的良性形態實性結節進行追蹤。對於亞實性結節,建議進行長期追蹤。

對於高危病人的  6‐8  mm  孤立實性非鈣化結節,建議在  6‐12  個月和  18‐24  個月時再次進行初次追蹤檢查(1B  級:強烈推薦,中等質量證據)。該建議基於此尺寸範圍內的結節估計的惡性腫瘤平均風險約為  0.5%–2.0%,並源自篩檢研究,最著名的是  PanCan、BCCA  和  NELSON  試驗可以根據個人風險因素和偏好修改間隔。對於一些結節穩定性仍不確定的病人,可能需要進一步監測。然而,兩次後續檢查應該足以排除大多數受試者的生長。

對於直徑大於  8  毫米的孤立性實性非鈣化結節,考慮進行  3  個月的追蹤、正電子發射斷層掃描  (PET)  和  CT (PET/CT)  聯合檢查、組織取樣或其組合。根據大小、形態、合併症和其他因素,這些選項中的任何一個都可能是合適的。(1A  級;強烈推薦,高質量證據)。 然  8  毫米孤立性結節的平均癌症風險僅為大約  3%,具體取決於形態和位置,但在某些病人中可以推斷出相當高的風險。隨著結節變大,它們的形態變得更加明顯,管理應該受到結節外觀的強烈影響,而不是僅僅受大小影響(圖  5‐7)。因此,本文包括侵入性和非侵入性管理選項。

圖 5:CT 圖像顯示實心三角形胸膜下結節(箭頭),線性延伸至胸膜表面,典型的肺內淋巴結。對於此類發現,不建議進行 CT 追蹤。

圖 6:通過左上葉的 1 毫米橫斷面 CT 切片顯示一個可疑的實性毛刺結節(箭頭)。手術顯示浸潤性腺癌。

圖 7a:相隔 10 個月獲得的橫向 1 毫米 CT 切片顯示右下葉囊腫(箭頭)的壁呈高度可疑的進行性增厚模式,切除顯示浸潤性腺癌。

圖 7b:相隔 10 個月獲得的橫向 1 毫米 CT 切片顯示右下葉囊腫(箭頭)的壁呈高度可疑的進行性增厚模式,切除顯示浸潤性腺癌。

測量實性結節中的衰減(以亨斯菲爾德單位為單位)有助於確定鈣化或脂肪的存在,這兩者都具有重要的診斷意義。 至關重要的是,在沒有邊緣增強濾波器的圖像上進行此類測量,例如通常用於肺和骨骼圖像的類型。 對銳化圖像的測量可能會給出錯誤的高衰減值,而其他因素(例如光束硬化)會影響測量的準確性。所有衰減測量都應在可用的最薄的非銳化(通常為軟組織窗口)圖像系列上進行;放射科醫生應該使用一個小的感興趣區域(而不是一個點值),並意識到在不同的掃描儀、過濾器和身體位置之間會發生很大的變化,即使進行定期校準也是如此。

建議 2:多發實性非鈣化結節。對於直徑小於 6 毫米的多發實性非鈣化結節,不建議進行常規追蹤(2B 級;弱推薦,中等質量證據)。這個大小範圍內的小結節在常規臨床實踐中經常遇到,通常是良性的,它們最常代表先前感染(特別是在地方性真菌感染的地區)或肺內淋巴結的癒合肉芽腫。對於高危病人,可以考慮進行 12 個月的追蹤檢查。

請注意,此建議假設沒有可能是轉移源的已知或疑似原發性腫瘤。對於有感染臨床證據的病人和免疫功能低下的病人,應考慮活動性感染,短期追蹤可能是合適的。

對於至少有一個直徑為 6 毫米或更大的結節的多個實性非鈣化結節,建議在大約 3‐6 個月時進行追蹤,然後根據估計的風險在 18‐24 個月時進行可選的第二次掃描(1B 級;強烈推薦,中等質量證據)。如果存在更大或更可疑的結節,則應根據先前所述的孤立結節指南將其用作管理指南。在這種情況下,轉移仍然是首要考慮因素,尤其是當結節分佈在周圍和/或下部區域佔優勢時,以及當結節的大小範圍很廣時(圖 8)。在大多數情況下,轉移會在 3 個月內明顯增長。
ELSON 試驗中對多發結節受試者的分析顯示,隨著結節總數從 1 個增加到 4 個,患原發性癌症的風險增加,但有五個或更多結節的受試者的風險降低,其中大部分可能是由於既往肉芽腫感染。

圖 8:CT 圖像顯示多個大小不一的實性結節,繼發於轉移性甲狀腺癌,下部區域佔優勢(箭頭)。

主要結節應作為管理的指南,然而還應在後續圖像上監測額外的結節。在這種情況下,術語顯性是指最可疑的結節,它可能不是最大的。

孤立性亞實性肺結節

建議 3:孤立性純毛玻璃結節。對於直徑小於 6 毫米(即 5 毫米或更小)的純毛玻璃結節,不建議進行常規追蹤(1B 級;強烈推薦,中等質量證據)。由於小於 6 mm 的毛玻璃結節非常普遍,我們不建議對每個有此類發現的病人進行追蹤掃描。然而,這並不排除對直徑接近 6 mm、形態可疑或有其他危險因素的亞實性結節(包括純毛玻璃樣或部分實性結節)病人進行追蹤。該項目與之前的建議略有修改,提供了對選定的高風險受試者進行 2 年和 4 年追蹤的選項。 這反映了來自亞洲人群的數據,表明多達 10% 的此類結節可能會生長,並且近 1%可能會在多年後發展為腺癌。然而,在不到 1% 的所有病人中發現惡性轉化是

對絕大多數這些典型的非侵入性病變採取保守治療的有力證據。
對於 6 mm 或更大的純毛玻璃結節,建議在 6‐12 個月時進行追蹤掃描,此後每 2 年一次,直至 5 年(1B 級;強烈推薦,中等質量證據)。之前建議的 3 個月初始追蹤已更改為 6‐12 個月的追蹤,因為更早的追蹤不太可能影響這些特徵性惰性病變的結果。

迄今為止,許多報告表明,6 毫米或更大的純毛玻璃結節可以安全地追蹤 5 年,通常平均需要 3‐4 年才能確定生長,或者不太常見地診斷發展中的浸潤性結節癌(圖 9、10)。

圖 9a:通過右下葉的 1 毫米 CT 橫向切片。(a) 可見邊界清楚的 6 毫米毛玻璃結節(箭頭)。(b) 在 a 顯示結節大小略有增加(箭頭)後 2 年以上獲得的圖像。通過注意到與相鄰血管結構的關係略有改變,證實了這一發現。只有使用 1 毫米的連續部分才能檢測到這種細微的進展。結果與原位腺癌或微浸潤性腺癌一致,建議每年繼續追蹤。

圖 9b:通過右下肺葉的 1 毫米 CT 橫向切片。 (a) 可見邊界清楚的 6 毫米毛玻璃結節(箭頭)。 (b) 在 a 顯示結節大小略有增加(箭頭)後 2 年以上獲得的圖像。 通過注意到與相鄰血管結構的
關係略有改變,證實了這一發現。 只有使用 1 毫米的連續部分才能檢測到這種細微的進展。結果與原位腺癌或微浸潤性腺癌一致,建議每年繼續追蹤。

圖 10a:(a) 右中肺 1 毫米橫向 CT 圖像顯示一個 10 毫米純毛玻璃結節(箭頭)。(b) 與 15 個月追蹤時相同位置的 CT圖像僅顯示不透明度非常細微的增加。(c) 與 a 和 b 相同位置的 CT 圖像,在 b 後 10 個月顯示結節已經演變成更大的部分實性結節。手術切除顯示 1A 期浸潤性貼壁樣為主的腺癌。

圖 10b:(a) 右中肺 1 毫米橫向 CT 圖像顯示一個 10 毫米純毛玻璃結節(箭頭)。 (b) 與 15 個月追蹤時相同位置的 CT 圖像僅顯示不透明度非常細微的增加。(c) 與 a 和 b 相同位置的 CT 圖像,在 b 後 10 個月顯示結節已經演變成更大的部分實性結節。手術切除顯示 1A 期浸潤性貼壁樣為主的腺癌。

圖 10c:(a) 通過右中肺的 1 毫米橫向 CT 圖像顯示一個 10 毫米的純毛玻璃結節(箭頭)。(b) 與 15 個月追蹤時相同位置的 CT 圖像僅顯示不透明度非常細微的增加。(c) 與 a 和 b 相同位置的 CT 圖像,在 b 後 10 個月顯示結節已經演變成更大的部分實性結節。手術切除顯示 1A 期浸潤性貼壁樣為主的腺癌。

Yankelevitz 等人最近提供了支持對這些病變進行保守監測的進一步證據,他們描述了一項大規模篩檢研究,其中在 57 496 個病人中鑑定出 2392 個 (4.2%) 純毛玻璃樣(非實性)結節 基線研究。從這些中,共有 73 個病變隨後被證明是腺癌。總體中位治療時間為 19 個月,在 25 個月的中位時間內,19 個(26%)惡性結節中出現實性成分。這些都被證明是 1 期病變,總體存活率為 100%。

儘管這些報告代表了對純毛玻璃病變採用保守方法的有力證據,但仍建議在 6 個月時進行初始追蹤,尤其是那些據報導具有進展危險因素特徵的結節。這些包括較大的病變尺寸,尤其是直徑大於 10 毫米,以及氣泡狀透明質的存在。

特別值得關注的是那些對等待 12 個月進行後續檢查的前景感到不安的病人。在這種情況下,可能需要更早的追蹤,因為這些病變中的許多會消退或沒有變化,從而使病人放心(圖 11)。再次,我們要強調的是,這些指南並不旨在排除在臨床上被認為合適時對個體受試者進行短期或長期追蹤。

圖 11a:(a) 通過左上葉的 1‐mm CT 橫切面顯示不確定的 10‐mm 毛玻璃結節(箭頭)。 (b) 4 個月後的追蹤 CT 圖像顯示無需治療的間隔消退,與局灶性感染等良性原因一致。

圖 11b:(a) 左上葉 1 mm CT 橫切面顯示不確定的 10 mm 毛玻璃結節(箭頭)。(b) 4 個月後的追蹤 CT 圖像顯示無需治療的間隔消退,與局灶性感染等良性原因一致。

建議 4:孤立性部分實性肺結節。對於小於 6 毫米的孤立性部分實性結節,不建議進行常規追蹤(1C 級;強烈推薦,低質量或極低質量證據)。在實踐中,在這種小結節中無法可靠地確定離散的實性成分,它們的處理方式應與處理同等大小的純毛玻璃病變的方式類似。

對於直徑小於 6 毫米且實性成分直徑小於 6 毫米的孤立性部分實性結節,建議追蹤 3‐6 個月,然後每年至少追蹤 5 年。儘管部分實性結節惡性的可能性很高,但實性成分小於 6 mm 的結節通常代表原位腺癌或微浸潤性腺癌,而不是浸潤性腺癌。此外,部分實性結節可能是由於一過性感染所致,並可能在短期追蹤後消退(圖 12)。因此,建議至少進行一次追蹤掃描(3‐6 個月)以確定持續性或解決方案。對於持續性病變,建議每年追蹤 5 年以評估實性成分的穩定性。推薦的 5 年終點必然有些武斷,但對於部分實性結節的大小和衰減在該時間段內保持明確穩定的病人來說,它被認為是合理的。

圖 12a:(a) 通過右上葉的 1 毫米橫斷面 CT 切片顯示一個 6 毫米的部分實性結節,實性成分(箭頭)小於 4 毫米。(b) 6 個月追蹤時的追蹤 CT 切片顯示完全消退,符合良性病因。

圖 12b:(a) 通過右上葉的 1 毫米橫斷 CT 切片顯示一個 6 毫米的部分實性結節,其實性成分(箭頭)小於 4 毫米。(b) 6 個月追蹤時的追蹤 CT 切片顯示完全消退,符合良性病因。

對於實性成分大於或等於 6 mm 的孤立性部分實性結節,應考慮在 3‐6 個月時進行短期追蹤 CT 掃描以評估結節的持久性。 對於形態特別可疑(即分葉狀邊緣或囊性成分)、生長中的實性成分或大於 8 mm 的實性成分的結節,建議進行 PET/CT、活檢或切除(1B 級;強烈推薦,中等質量)證據。)大量證據使我們能夠證實,實體成分越大,侵襲和轉移的風險就越大。大於 5 mm 的實性成分與局部浸潤的可能性很大相關,這是新修訂的腺癌 T 因子分期的閾值標準(圖 13)。然而,在短暫的部分實性結節中也可以看到大的實性成分。

圖 13a:(a) 通過右下葉上段的 1 毫米橫斷面 CT 切片顯示高度可疑(大尺寸、毛玻璃外觀和實性形態)部分實性結節(箭頭)。(b) 3 個月後的追蹤圖像顯示實體成分的大小逐漸增加。手術顯示浸潤性腺癌。

圖 13b:(a) 通過右下葉上段的 1 毫米橫斷面 CT 切片顯示高度可疑(大尺寸、毛玻璃樣外觀和實性形態)部分實性結節(箭頭)。(b) 3 個月後的追蹤圖像顯示實體成分的大小逐漸增加。手術顯示浸潤性腺癌。

建議 5:多個亞實性肺結節。對於多個小於 6 mm 的亞實性結節的病人,必須考慮感染原因。如果在 3‐6 個月的初始追蹤掃描後病變仍然持續存在,考慮在大約 2 年和 4 年時進行追蹤以確認穩定性,具體取決於臨床情況(1C 級;強烈推薦,低‐或非常低-質量證據)。對於多個亞實性結節,包括純毛玻璃和小於 6 mm 的部分實性形態,當診斷不確定且鑑別診斷包括非腫瘤原因時,短期(3‐6 個月)追蹤可能是合適的。如果在此時間範圍內建立穩定,建議在 2 年和 4 年進行追蹤檢查以確認沒有生長,因為在這種情況下可能存在非典型腺瘤性增生或原位腺癌。

對於多發亞實性結節且至少有一個 6 mm 或更大結節的病人,處理決策應基於最可疑的結節。在這種情況下,請考慮感染原因。如果 3‐6 個月後持續存在,考慮多原發性腺癌(1C 級;強烈推薦,低質量或極低質量證據)。對於有多個 6毫米或更大的亞實性病灶的病人,最可疑的結節(可能不是最大的)應指導治療(圖 14)。然而,關於顯性病變的干預和手術的決定必須受到其他現有結節生長和需要治療的可能性的限制。此外,與孤立結節相關的可能性相比,多於一個可疑結節會增加癌症的總體可能性。

圖 14a:(a) 上葉橫斷 1 mm CT 切片顯示雙側多個大小不一的亞實性結節,包括至少一個高度可疑(大尺寸、毛玻璃外觀和實性形態)的部分實性病變左上葉(箭頭)。 最初的追蹤將在 3‐6 個月內進行。 (b) 同一檢查的更下方切片顯示右上葉中另一個高度可疑的分葉狀 10 毫米毛玻璃結節(箭頭),這也需要追蹤。 結果與多灶性原發灶最一致。

圖 14b:(a) 通過上葉的橫斷 1‐mm CT 切片顯示雙側多個大小不一的亞實性結節,包括至少一個高度可疑(大尺寸、毛玻璃外觀和實性形態)的部分實性病變左上葉(箭頭)。最初的追蹤將在 3‐6 個月內進行。(b) 同一檢查的更下方切片顯示右上葉中另一個高度可疑的分葉狀 10 毫米毛玻璃結節(箭頭),這也需要追蹤。這些發現與多灶性原發性腺癌最一致。

惡性腫瘤的危險因素:一般注意事項

結節大小和形態

如前所述,結節大小與惡性腫瘤風險有明顯關係,並且是管理中的主導因素。在這些指南中,結節進一步分為實性、毛玻璃樣和部分實性類別。然而,進行這些區分的標準尚未完全達成一致並且仍然存在爭議。Van Riel  等人檢查了經驗豐富的胸部放射科醫生之間的協議,他們使用傳統的主觀標準將結節分配給實性、純毛玻璃和部分實性類別。發現觀察者間和觀察者內的一致性在這些結節中變化很大,只有  58%  的病例被所有放射科醫師正確分類為實性或亞實性結節。 儘管如此,人們普遍認為,在具有縱隔(軟組織)窗口設置和銳利過濾器的薄切片上觀察時呈現部分不可見的結節可被視為亞實性,並且除了正常血管或支氣管結構之外的任何結節成分仍然存在 在此類圖像上可見的是固體。代表浸潤性腺癌早期跡象的小實性或半實性成分可能會因這些設置而變得不可見,目前的共識是,通過使用肺視窗設置和邊緣增強(銳利)過濾器來判斷此類結節的主觀評估效果最好,固體成分的存在和範圍。

多年來已知邊緣毛刺與惡性腫瘤有關,最近的研究證實毛刺是癌症的危險因素。不幸的是,毛刺通常以存在或不存在的二元方式分類,並且尚未定義確定是否存在毛刺的閾值。儘管如此,它一直被確定為惡性腫瘤的危險因素,在屏幕檢測到的結節中的比值比在  2.2‐2.5  範圍內。

結節位置

肺癌更常發生在上葉,好發於右肺  (62,63)。在  PanCan  試驗中,上葉結節位置被確認為一個危險因素,比值比約為  2.0。腺癌和轉移瘤往往位於外周,而鱗癌更常見於肺門附近。裂週或胸膜下位置的小實性結節通常代表肺內淋巴結。

結節多樣性

NELSON  試驗中對多發結節病人的分析表明,隨著結節總數從  1  個增加到  4  個,原發性癌症的風險增加,但有  5  個或更多結節的病人風險降低,其中大部分可能是由先前的肉芽腫感染引起的。在  PanCan  試驗中,與一個結節相關的風險相比,多個結節與癌症風險降低相關。

結節生長率

癌症的生長速度範圍很廣,這取決於形態學和組織學發現。建議的追蹤間隔旨在最大限度地減少檢查次數和診斷前  CT  追蹤期間癌症進展的機會。因此,當我們提出後續建議時,我們必須考慮檢測到的結節的潛在增長率以及我們檢測尺寸微小變化的能力。儘管使用電子卡尺進行線性測量仍然是當前的實踐標準,但半自動結節體積測定的經驗表明,這種方法在檢測結節生長方面具有更高的靈敏度。雖然用於體積結節測量的穩健且經過驗證的軟件目前尚未廣泛使用,但我們預計它將在未來發揮更大的作用。

實體癌的體積倍增時間已經確定(一個體積倍增對應於直徑增加  26%),大部分時間在  100‐400  天範圍內。對於代表原發性腺癌的亞實性癌性結節,生長較為緩慢,平均倍增時間約為  3‐5  年。出於這個原因,建議亞實性結節比實性結節更長的初始追蹤間隔和更長的總追蹤時間。

肺氣腫和纖維化 CT 

圖像上肺氣腫的存在是肺癌的獨立危險因素。NLST  試驗中對肺癌和肺氣腫的分析顯示,每  1000  名接受篩檢的肺氣腫病人中有  25  例癌症的發病率,相比之下,每  1000  名接受篩檢的非肺氣腫病人中有  7.5  例癌症發病率。Chiles  等人研究了  NLST  試驗中檢測到的不確定結節中慢性阻塞性肺疾病表型與癌症風險之間的關係,發現肺氣腫為主的慢性阻塞性肺疾病表型和小葉中心肺氣腫嚴重程度的增加與以下風險增加相關:惡性腫瘤。肺纖維化,尤其是特發性肺纖維化,也是一個獨立的危險因素,與單純肺氣腫相比,風險比約為  4.2。

年齡、性別、種族和家族史

年齡與肺癌風險之間的關係已明確確立,隨著年齡的增長相關風險加速增加。癌在  35  歲以下的人群中仍然相對罕見,在  40  歲之前並不常見。每多活十年,肺癌的發病率就會穩步上升。最近的幾項研究探討了性別作為肺癌危險因素的可能作用,Chiles  等人  (69)  在  NLST  試驗中確定了女性受試者的某些個體特徵,例如較低的教育水平和較低的體重指數,這些特徵與癌症風險增加有關。然而,總體  6  年癌症風險與男性受試者沒有顯著差異。Boiselle 在同一試驗中檢查了女性和男性患實性、非實性或部分實性結節的相對風險,發現患毛玻璃(非實性)結節的女性風險顯著更高。在  PanCan  試驗中,女性也被發現是個危險因素,總體比值比為  1.8。然而,沒有報導與結節類型的關係。肺癌家族史是吸煙者和從不吸煙者的危險因素,總體相對風險在  1.5  範圍內,在有受累兄弟姐妹的病人中可高達  1.8。種族也是一個因素,與白人男性相比,吸煙水平較低的黑人男性和夏威夷原住民男性的肺癌發病率明顯更高。

煙草和其他吸入致癌物

自  1960  年代以來,吸煙已被確定為肺癌的主要危險因素,與不吸煙者相比,其風險增加  10  至  35  倍,而暴露於二手煙已被證明是一個危險因素,儘管較小。腺癌幾乎佔所有亞實體肺癌,與吸煙之間的關聯弱於小細胞或鱗狀細胞癌與吸煙之間的關聯,並且非吸煙者中腺癌的發病率正在增加,女性不吸煙者受到影響的頻率明顯高於非吸煙者,男性不吸煙者。然而,吸煙對肺腺癌風險的影響程度尚未明確界定,因此我們對亞實性結節管理的建議獨立於通常的風險類別。

30  包年或以上的吸煙史和過去  15  年內戒菸已被用作  NLST  篩檢計劃的合格煙草暴露閾值,應將其視為實性結節病人高風險狀態的指示。已知為肺癌危險因素的其他吸入致癌物包括接觸石棉、鈾或氡。

無菸電子香煙已經推出,但與這些產品相關的潛在風險尚未得到證實。

風險估計和風險模型

這些結節管理指南基於對個體惡性腫瘤風險的估計。儘管結節大小和形態仍然是我們用來預測風險的主要因素,但重要的是要考慮其他臨床風險因素,包括吸煙、接觸其他致癌物、肺氣腫、纖維化、肺上葉位置、肺癌家族史、年齡、和性別。由於這些因素很多並且對癌症的可能性有不同的影響,因此開發了幾種複雜的風險預測模型。但是,出於這些指南的目的,我們建議根據美國胸科醫師學會  (ACCP)  提出的類別來分配風險。低風險,對應於估計的癌症風險低於  5%,與年輕、較少吸煙、較小的結節大小、規則的邊緣以及位於上葉以外的區域有關 為了估計高風險,我們建議結合  ACCP  中等風險(5%–65%  風險)和高風險(>65%  風險)類別。高危因素包括年齡較大、大量吸煙、結節較大、邊緣不規則或毛刺狀以及上葉位置。具有中等風險的受試者俱有高風險和低風險特徵。

侵入性診斷和治療程序

這些指南僅限於對偶然發現的結節進行無創管理。適當使用侵入性診斷和治療程序非常重要,但在很大程度上取決於可用的資源和專業知識。作為一般規則,經胸穿刺活檢對於有經驗的人來說是一種有效的方法,但由於取樣不足和假陰性結果的潛在問題,它對於非常小的結節和毛玻璃樣病變有重要的局限性。

使用電磁導航和支氣管內超聲引導淋巴結取樣的新型引導式經支氣管組織取樣技術極大地擴展了支氣管鏡檢查在診斷和分期中的作用和準確性,而採用肺保留技術的微創手術可以進行診斷和確定性治療在選定的病人中。

在任何特定情況下,關於程序選擇的決定最好在多學科會議的背景下做出,在會議上可以討論每種方法的優點和局限性。

其他注意事項

根尖疤痕

一定程度的胸膜和胸膜下頂端瘢痕非常常見,這些瘢痕可能呈結節狀,尤其是在橫斷面圖像上。某些特徵提示有疤痕,包括基於胸膜的結構、細長的形狀、直的或凹的邊緣,以及類似的相鄰混濁的存在。查看冠狀位或矢狀位重建圖像有助於描述這些發現。類似的考慮適用於其他位置的胸膜下混濁,包括肋膈角,那裡也很常見局灶性疤痕。

裂週結節

裂週結節是一個術語,用於描述在靠近胸膜裂的  CT  圖像上常見的小實性結節,被認為代表肺內淋巴結。類似的結節可發生在其他位置,通常與胸膜表面相鄰。通常,這些在橫斷面圖像上呈三角形或橢圓形,在矢狀面或冠狀面重建中呈扁平或長方形,並呈細線性間隔延伸至胸膜。當小結節位於肺裂旁或其他近胸膜位置且形態與肺內淋巴結一致時,不建議進行後續  CT,即使平均尺寸超過  6  毫米。在  NELSON  肺癌篩檢試驗的一項病人研究中,20%  的結節被歸類為裂週結節,其中  16%  在研究期間生長。然而,沒有一個是惡性的。裂週或胸膜旁的位置本身並不能可靠地指示良性,必須考慮特定的結節形態。毛刺狀邊界、相鄰裂隙移位或有癌症病史會增加惡性腫瘤的可能性,應考慮對這些病人進行  6‐12  個月的追蹤檢查。

不完整的胸部  CT  掃描意外發現肺部結節

肺部結節常見於頸部、心臟和腹部  CT  掃描所包括的肺部,在這種情況下是否應該進行完整的胸部  CT  檢查常常會引起疑問。

對於大多數小結節  (<6 mm),我們不建議根據估計的低惡性風險進行任何進一步檢查。對於中等大小(6‐8  毫米)的結節,我們建議在適當的間隔(3‐12  個月,取決於臨床風險)後進行全胸部  CT  追蹤,以確認穩定性並評估其他發現。如果可以在與先前研究的回顧性比較的基礎上證明結節的穩定性,那可能就足夠了。對於較大或非常可疑的結節,我們建議進行完整的胸部  CT  檢查以進一步評估。

用於結節追蹤的部分胸部  CT  掃描

出於實際原因,我們不建議使用部分胸部掃描,包括需要技術人員或放射科醫師根據偵察圖像確定適當的掃描範圍,以及可能檢測到需要對胸部進行全面檢查的意外異常發現正確評價。

結論

這些指南代表了  Fleischner  學會的共識,因此,它們包含了一個多學科國際小組的意見,該小組由胸部放射科醫師、肺科醫師、外科醫生、病理學家和其他專家組成,對以往指南的修改是根據新的數據和積累的經驗得出的。

將偶然檢測到的結節視為標準臨床護理的一個單獨的明確組成部分的必要性已得到充分證明。在最近一項針對  2006  年至  2012  年間成人胸部  CT  研究的調查中,超過  480  萬人接受了至少一次胸部  CT  檢查,發現了超過  150  萬個結節,並在大約  63  000  名病人中做出了新的肺癌診斷  2  年內。因此,系統和循證方法對管理這些結節的重要性是顯而易見的。

預計這些指南將在多年內保持臨床相關性,然而圖像處理的持續進步和對偶然發現的結核的自然歷史的不斷了解可能需要在未來進行進一步的修訂。

知識進步

  • 對於實性結節,增加了常規追蹤的最小閾值大小,建議對穩定結節進行較少的追蹤檢查。
  • 對於亞實性結節,建議在初始追蹤前更長的時間,總追蹤時間已延長至 5 年。

對病人護理的影響

  • 這些指南適用於偶發結節,可根據具體建議進行處理。
  • 這些指南不適用於 35 歲以下的病人、免疫功能低下的病人或癌症病人。
  • 對於肺癌篩檢,建議遵守現有的美國放射學會肺部 CT 篩檢報告和數據系統 (Lung‐RADS) 指南。

來源/ Merck manuals (Professional Version)

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