支氣管內殘存小碎骨併發膿胸及續發性貧血之實例

賴怡伶

前言

    支氣管異物吸入(foreign body aspiration, FBA)導致阻塞性肺炎合併續發性膿胸是一種罕見疾病⁽¹⁾，臨床上異物吸入引起膿胸主要的機轉為先造成阻塞性肺炎後引起的併發症⁽²⁾。異物引起膿胸的肋膜液採樣檢查，其培養結果多數為厭氧菌(例如彎曲桿菌Campylobacter)，此現象可能來自異物直接阻塞和/或刺激肉芽組織生成所引起的慢性發炎而產生的厭氧環境⁽²⁾。本篇為成功治療因支氣管內小碎骨併發膿胸及續發性貧血的案例。慢性發炎的貧血(anemia of chronic inflammation, ACI)是一種常被診斷出的貧血，警示著可能增加潛在疾病的發病率及不良結果。影響ACI的病理生理機轉的許多因子，主要的作用是來自於發炎的細胞激素(inflammatory cytokines)直接和間接抑制紅血球生成。最新發現的鐵質代謝的分子機轉提供強烈的證據為免疫調控因子，如介白素6(IL-6)會導致鐵質調節激素(hepcidin)的作用引起低鐵血症、鐵螯合(iron sequestration)，進而減少紅血球生成時的鐵質可利用率，此說明了鐵質調節激素及運鐵蛋白調節關係軸(hepcidin-ferroportin axis)於ACI病理生理機轉中扮演重要的角色。

個案實例

    一位62歲男性，因多日咳嗽及高燒不退被轉診至本院，病患已因慢性咳嗽和頭暈症狀超過六個月。入院時胸部X光(CXR)檢查發現右下肺(right lower lung, RLL)呈現肺炎斑塊(pneumonia patch) (圖1A)；胸部斷層掃描(CT)顯示右下後肋膜腔有侷限性膿胸(lobulated empyema)，並伴隨著膿胸臟層和壁層肋膜增厚情形(圖1B、C）。血液檢查結果：白血球(WBC) 14670/μL、紅血球沉降速率(ESR) 140 mm/h (正常<0-20)、C型活動蛋白26.842 mg/dL (正常<0.3)、血紅蛋白(Hgb)7.8 g/dL、總膽紅素1.46 mg/dL (0.2-1.2)、直接膽紅素0.48 mg/dL (≤0.2)、鐵29 μg/dL (60-160)、總鐵結合能力(TIBC) 165 mg/dL (250-350)。尿液常規檢查顯示：尿膽紅素2.0 (0.1-1.0)、酮體1+、膽紅素1+。超音波引導下的胸膜穿刺揭示為黃色混濁液體，其生化分析結果：pH值6.5、比重(SP)1.040、蛋白質1900 g/dL、乳酸脫氫酶(LDH)為25013 U/L、葡萄糖為7 mg/dL、有核細胞總數(total nucleated cell, TNC)13922/μL (正常1395-3734/μL)、紅血球(RBC) 331700/μL；檢體培養結果顯示為具核梭桿菌(Fusobacterium nucleatum)。患者置入胸管引流並接受2單位紅血球輸血，但血紅蛋白(Hgb)指數上升僅至7.9 g/dL。病患胸管插入引流後有退燒症狀但胸部X光未有具體改善，仔細檢視胸部斷層掃描發現右下葉支氣管有兩個異物，但病患主訴中未有誤嗆入異物的記憶。患者接續執行胸腔鏡肋膜剝除術(圖1D)，手術末期同時使用軟式支氣管鏡成功取出異物(圖1E)，病理結果顯示剝除後的膿胸厚皮(peel)表面有纖維狀滲出物及廣泛性的壞死。支氣管鏡檢查顯示右下肺支氣管分支有2個異物並被粘液所覆蓋，隨後用標本夾(biopsy forceps)夾住移除(圖2A、B)，移除異物後支氣管周圍的粘膜表現異常，但採樣後檢查結果顯示為慢性發炎，無惡性跡象(圖2E)。氣管鏡移除異物的方法為同時將氣管內管連同異物一併取出氣管，再以支氣管鏡引導下重新插入氣管內管(圖2C、D)，異物大小分別為1.0×0.7×0.2和0.4×0.2×0.1 公分的兩塊暗黑色小碎骨(圖2F)。手術後，患者Hgb指數升至10.2 g/dL且穩定維持，後續病況具體改善，頭暈症狀也明顯消除。病患住院治療10天後恢復良好出院，胸部X光追蹤膿胸狀況的結果也大幅改善(圖1F)。

討論

長期氣管內異物導致慢性發炎性貧血(ACI)

    異物吸入長期存留體內引起膿胸為一種罕見的併發症，目前從未有因碎骨異物吸入導致膿胸之報導⁽²⁾。異物長期存留會引起支氣管周圍黏膜的發炎反應，有時恐被誤認為癌症腫瘤⁽¹⁾。非醫源性異物引起膿胸的機制至今尚未正式驗證⁽³⁾，推測可能是異物引起的氣道阻塞，造成阻塞後肺炎導致相關肺炎旁積液進一步感染為其肇因。胸部電腦斷層檢查鑑別異物殘存優於胸部X光檢查，因其可提供更好的氣道影像，也可識別X光可能無法辨識的射線可透物質，特別是有機類的食物；然而，若異物附近氣道內有較多分泌物，則電腦斷層檢查可能會有假陰性檢測結果 ⁽¹⁾。取出支氣管異物大多數情況下使用軟式支氣管鏡優於硬式支氣管鏡 ⁽¹⁾，評估是否可以透過軟式支氣管鏡技術取出支氣管異物，此取決於異物的性質。支氣管異物殘存併發膿胸會引起被醫師低估的慢性發炎導致的貧血⁽⁴⁾，而慢性發炎性貧血(anemia of chronic inflammation, ACI)的機轉為多因素影響，主要肇因於發炎細胞分泌的激素作用直接或間接抑制紅血球生成。近年對鐵質代謝的分子機轉有深入的了解，證明免疫調節物質如介白素(IL-6)，會導致鐵質調節激素(hepcidin)增加引起低鐵血症、鐵螯合(iron sequestration)，進而減少紅血球生成時的鐵質可用率⁽⁵⁾。病患的貧血在膿胸治療前輸血並無改善，直至執行胸腔鏡肋膜剝除術清除膿胸並同時以支氣管鏡移除異物才治癒貧血。因此，貧血在原因不明的情況下，臨床醫師進行診斷和治療時應考慮非醫源性異物膿胸引起的發炎合併貧血的可能性。另外，癌症、發炎及自體免疫的疾病所引發的貧血是常見的臨床病徵，但常被醫師忽略，此挑戰是由於指引(guidelines)不充分、缺乏簡易且標準化的診斷工具、對血紅素治療變異性理解不夠、因而難以評估鐵質功能性缺乏症的程度，且無法對個別病患量身定製鐵質靜脈注射、ESA及RBC輸血的治療方法。

慢性發炎性貧血(ACI)的臨床意義(表1)

    鐵質調節激素(hepcidin)是一種由肝臟產生的肽類激素，發現於2000年，是人類和其它哺乳動物的鐵離子代謝的主要調節者⁽⁶⁾。鐵質調節激素可調節(抑制)鐵質通過腸黏膜的轉運，從而防止鐵質吸收過多，維持體內正常鐵質含量。鐵質調節激素還會抑制肝細胞與巨噬細胞(鐵質儲存和運輸的場所)的鐵質轉運。因此，在高鐵質調節激素(包括發炎狀態)的狀態下，由於鐵質被限制在巨噬細胞內，血清鐵含量因而下降，這可能會導致缺鐵性貧血(圖3)。在人類中，HAMP基因是鐵質調節激素的編碼基因。研究發現，鐵質調節激素在小鼠模型中具有抗發炎特性，由於負迴饋機制，發炎時鐵質調節激素指數可能會升高。發炎性貧血是因急/慢性感染、發炎、或癌症而產生，特徵為低血漿鐵質濃度及骨髓巨噬細胞儲存相當多的鐵質，其他包括儲鐵蛋白(ferritin)增加及運鐵蛋白(ferroportin)降低。近日研究顯示由細胞激素 (主要為IL-6) 所調控之鐵質調節激素合成增加造成巨噬細胞鐵質、肝細胞鐵質、及腸細胞所吸收之鐵質輸出受阻，導致鐵質釋放之不足(因而血中鐵濃度下降)所引發的貧血。

    ACI的特徵是輕度的正常血球性及正色性貧血(normocytic normochromic anemia)，血色素範圍約為8-10 g/dL，及發炎指數表現較高，例如CRP、ESR、IL-6，雖鐵質的儲存量充足(比如血清鐵蛋白>100 ng/mL)，但循環血清鐵質濃度和運鐵蛋白飽和度卻降低。在發炎的情況下，ACI可能難以與缺鐵性貧血(iron deficiency anemia, IDA)區分，IDA可能與ACI共存。在大多數病例中，ACI情況下的IDA一般是胃腸道或泌尿生殖道出血所導致，且需要診斷出血部位並止血；此外，例如乳糜瀉(celiac disease)亦可能會減少鐵質的吸收。因此，對於何時利用鐵劑來改善部分貧血症狀，應判別IDA可能佔ACI的比例有多少。鑑別ACI中IDA的傳統標準方法是以普魯士藍(Prussian-blue)染色檢測骨髓活檢標本巨噬細胞中的鐵質含量。然而，因其具侵入性與受檢者間變異性高，且於高鐵質調節激素狀態下，載鐵巨噬細胞無法釋放鐵質，鐵質的生物可利用率下降(例如，ACI)，故此方法較不適用。此外，因血清鐵蛋白作為急性期反應物，不足以充分診斷ACI中的IDA，除非指數非常低(即血清鐵蛋白<10 ng/mL)。一般而言，血清鐵蛋白與細胞鐵蛋白處於恆定狀態；ACI狀態下，細胞鐵質增加且多數來自巨噬細胞的鐵蛋白亦會增加。因此，不能排除是因注射鐵劑治療(parenteral iron therapy)的作用而使鐵蛋白濃度升高⁽⁷⁾。

表1. 慢性發炎性貧血(ACI)的病理生理機轉(8)
增加發炎細胞激素的作用	紅血球生成的結果
增加巨噬細胞的活性	增加紅血球吞噬作用
減少紅血球存活
抑制紅血球前驅細胞的分化	紅血球減少
減少紅血球生成素的反應	紅血球前驅細胞減少
減少紅血球生成素的產生	紅血球前驅細胞減少
增加循環系統中鐵質調節激素的濃度	巨噬細胞鐵螯合
低鐵血症
鐵質侷限紅血球生成

結論

    近年來對複雜鐵質代謝的調控及其與紅血球生成間的關係有更深入的了解，讓臨床醫師可從多種方向探討新型療法，目標是調控鐵質調節激素及可增加紅血球生成的鐵質利用率。值得注意的是，考慮不同潛在疾病相關的ACI應執行不同的治療策略，其中以鐵質調節激素為標靶的治療方法應顧及不同的生理自我調節潛能，以避免病患有使用劑量不足或過量的問題。若病患有慢性發炎的情況合併貧血，應盡可能改善發炎情況以逆轉ACI導致的貧血。

References

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